Sida : des progrès et de nouveaux espoirs
Avec près de 40 millions de personnes décédées des suites du sida (source OMS 2017), depuis la découverte du virus (VIH) en 1983, cette maladie est de fait une catastrophe sanitaire mondiale. De grands progrès ont toutefois été observés ces dernières années, surtout dans les pays développés, avec une meilleure espérance de vie pour les malades traités par trithérapie. Mais ces traitements n’éradiquent toujours pas le virus et doivent être pris à vie. La recherche se poursuit donc pour tenter de trouver des traitements qui guérissent et/ou un vaccin qui protège. Tour d'horizon des travaux menés à l'Institut Pasteur.
Environ 10 ans de vie en plus. C’est, en Europe et en Amérique du Nord, l’espérance de vie qu’ont gagné les patients infectés par le virus du sida (VIH) depuis l’introduction des trithérapies en 1996, selon une étude menée sur 88504 patients, parue en mai 2017 dans The Lancet HIV. Le sida reste cependant la « plus grande catastrophe sanitaire » qu’a connue le monde, selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS) qui dénombre plus d’un million de décès chaque année des suites du sida, depuis le début des années 80 (soit près de 40 millions à ce jour). Aujourd’hui, le nombre de porteurs du virus augmentent, en grande partie parce que le nombre de nouvelles infections chez les adultes ne diminue pas depuis 10 ans et que les patients qui ont accès au traitement, c’est à dire environ la moitié des séropositifs dans le monde, vivent plus longtemps.
Les chiffres montrent quand même des progrès notables dans la prise en charge : les décès annuels diminuent (baisse de 42% depuis 2004*) et l’accès aux traitements antirétroviraux s’améliore (hausse de 84% depuis 2010*). Mais des disparités énormes persistent dans le monde. Fin 2015, en Afrique occidentale et centrale, seuls 1,8 million de personnes sur les 6,5 millions vivant avec le VIH bénéficiaient d’un traitement antirétroviral. Soit 28 % des personnes traitées dans la région, un contraste avec les 54 % de couverture obtenus la même année en Afrique orientale et australe*.
*Source : ONUSIDA
Le contrôle de l’épidémie pour bientôt ?
La riposte orchestrée à l’échelle internationale a enrayé l’expansion du virus. L’ONUSIDA* s’est fixé un objectif appelé « 90-90-90 » pour mettre fin à l’épidémie à l’horizon 2020. Plutôt que de se concentrer uniquement sur le nombre de ceux qui reçoivent un traitement, la nouvelle cible « 90-90-90 » reconnaît la nécessité de se focaliser sur la qualité et les résultats de la thérapie antirétrovirale. L’objectif est ainsi que :
- 90% des personnes vivant avec le VIH connaissent leur statut sérologique.
- 90% de toutes les personnes infectées par le VIH dépistées reçoivent un traitement anti rétroviral durable.
- 90% des personnes recevant un traitement antirétroviral ont une charge virale durablement supprimée
* ONUSIDA : programme de l’Organisation des Nations Unies (ONU) destiné à coordonner l’action des différentes agences spécialisées de l’ONU pour lutter contre la pandémie de VIH/sida.
Le VIH s’attaque au système immunitaire
Le VIH est le virus de l’immunodéficience humaine. C’est un virus à ARN qui a une très grande capacité d’adaptation. Il infecte les cellules du système immunitaire, les lymphocytes T CD4+, et détourne leur machinerie cellulaire pour se répliquer et produire de nouvelles particules virales. Ces lymphocytes sont progressivement détériorés. L’organisme ne peut alors plus se défendre contre les infections et les maladies. Le terme de sida (syndrome d’immunodéficience acquise) fait d’ailleurs référence au stade avancé de la maladie où le système immunitaire devient incapable de lutter contre des infections bactériennes, parasitaires ou fongiques, dites « opportunistes » car elles profitent d’un système immunitaire faible pour s’installer, et contre la possible survenue de cancers. Aujourd’hui, chez une personne traitée avec une charge virale bien contrôlée, le risque de développer la maladie est extrêmement faible, or il existe un risque de développer d’autres maladies tel que le cancer ou des maladies cardiovasculaires si l’infection n’est pas prise en charge suffisamment tôt.
L’immunité innée, au cœur de la réplication du VIH
Le rôle de l’immunité innée constitue un champ de recherche très actif contre le VIH. A l’Institut Pasteur, plusieurs laboratoires travaillent sur le rôle des cellules dendritiques, des macrophages et des cellules naturelles tueuses dans l’induction des réponses immunes spécifiques. Or, on sait que le VIH se multiplie au sein d’organes comme les ganglions lymphatiques, notamment dans leurs follicules, or ces follicules sont des sites importants de production d’anticorps. La forte réplication du virus au sein de ces follicules pourrait donc perturber l’induction de bonnes réponses en anticorps. L’unité VIH, inflammation et persistance à l’Institut Pasteur*, dirigée par Michaela Müller-Trutwin, analyse les réponses immunes innées au sein des follicules, grâce à des technologies d’imagerie et de visualisation en 3D. Ces études apportent une nouvelle compréhension sur les possibilités de contrôler la réplication virale.
* En collaboration avec le Centre des modèles de maladies et thérapies innovantes (IDMIT) au CEA, et avec le soutien de l’Institut de recherche vaccinale (VRI) à Créteil.
Cellules intestinales produisant une cytokine conférant une protection contre le sida au singe vert d'Afrique infecté par le virus de l'immunodéficience simienne (SIV). © Institut Pasteur/Nicolas Huot 2017
Il existe plusieurs souches de virus VIH. Le VIH-1, qui a été découvert à l’Institut Pasteur, se trouve être à l’origine de la quasi-totalité des contaminations chez l’homme. Il provient de grands singes africains (chimpanzé et gorille) porteurs du virus de l’immunodéficience simienne (ou SIV en anglais). « D’ailleurs, à la fin des années 80, Martine Peeters - virologue de l’Institut de recherche pour le développement (IRD) et de l’université de Montpellier - a été la première à observer ce virus chez des singes au Gabon », se rappelle Françoise Barré-Sinoussi, prix Nobel de physiologie ou de médecine en 2008, avec Luc Montagnier, pour la découverte du VIH-1. Quelques années plus tard, c’est au Centre Pasteur de Cameroun qu’a été isolé un virus SIV particulièrement proche du VIH-1, ce qui a permis de localiser l’origine géographique du VIH-1. Un rappel qui montre à quel point la recherche a été et est toujours multipartenariale, en particulier sur le sida.
Nous avons découvert le VIH-1 parce que nos collègues hospitaliers sont venus nous interroger sur l’agent causal du sida. Rien n’aurait été possible sans un travail pluridisciplinaire et une forte interaction avec les cliniciens et les représentants de patients.
Citation de Françoise Barré-Sinoussi, prix Nobel 2008 de physiologie ou de médecine pour la co-découverte du virus VIH - Photo : bourgeonnement du virus VIH-1 (agent causal du sida) à la surface d'un lymphocyte. Virus isolé et identifié à l'Institut Pasteur en 1983. Image colorisée. © Institut Pasteur / Photographe - Auteur : Charles Dauguet.
Un travail collectif, au plus proche des patients
En France, l’INSERM, l’AP-HP, le CNRS, le CEA, l’Institut Pasteur, l’IRD et les universités prennent une part importante dans la recherche contre le sida. Depuis 1992, l’Agence nationale de recherche sur le sida et les hépatites virales (ANRS) cherche à apporter des réponses concrètes aux personnes vivant avec le VIH, toujours en collaboration avec les organismes précités, et avec un réseau de chercheurs, vétérinaires et cliniciens pour la conduite d’essais pré-cliniques et thérapeutiques. Le secteur hospitalier (AP-HP, centres hospitaliers régionaux…) a en effet toujours été un partenaire essentiel de la recherche contre le sida.
A l’international, les collaborations se multiplient également entre organismes scientifiques et structures de santé, indispensables aux progrès de la recherche, avec des soutiens institutionnels (Commission européenne, OMS, ONUSIDA…).
© Institut Pasteur - Musée Pasteur / © Institut Pasteur
Les traitements actuels
Durant les premières années de l’épidémie de sida, faute de traitement efficace, les patients évoluaient vers le stade avancé de la maladie et décédaient.
Aujourd’hui, la thérapie de référence associe plusieurs médicaments antirétroviraux, souvent trois (trithérapie). La réplication du virus est alors sous contrôle et le VIH n’est plus détecté dans le sang. Le système immunitaire retrouve plus ou moins bien son efficacité contre les autres agents pathogènes. Toutefois, la persistance du virus induit une inflammation chronique qui est associée à un risque de développer des maladies tel que le diabète, le cancer et de problèmes cardiovasculaires.
Toutefois, pour être totalement efficace, ce traitement doit être pris tôt. Cependant il n’arrive jamais à éliminer totalement le virus de l’organisme, car l’arrêt du traitement entraine un retour du virus dans le sang aux niveaux qui précédaient le traitement. Le virus réside en effet, sous forme latente, dans des cellules dites « réservoirs » qui apparaissent très tôt, dans les trois jours qui suivent l’infection.
La recherche de traitements du futur contre le sida est intimement lié à recherche autour des vaccins. Il ne faut pas dissocier les deux.
Quels sont les pistes de recherche actuelles pour un nouveau traitement contre le VIH ?
Il faut d’abord rappeler que les thérapies actuelles n’éliminent pas complètement le virus. A l’Institut Pasteur, la recherche sur le VIH va de l’échelle moléculaire et cellulaire jusqu’à l’homme, aux cohortes de patients et aux populations de personnes infectées, pour tenter de trouver un traitement qui puisse, un jour, guérir les malades ou, tout du moins induire une rémission durable. Une voie de recherche originale concerne la compréhension des mécanismes de contrôle de l’infection chez des patients de l’étude appelée VISCONTI. Les patients de cette étude, traités très tôt, ont un taux de réservoirs viraux très bas et une réplication virale contrôlée, après plusieurs années d’arrêt de leur traitement antirétroviral.
Pourquoi cette piste de recherche est-elle particulièrement intéressante ?
Si on arrive à induire un contrôle permanent de l’infection à l’arrêt du traitement similaire à celui des patients VISCONTI, on pourra alors parler de rémission durable… Un consortium européen (ANRS-RHIVIERA), coordonné par Asier Saez-Cirion* à l’Institut Pasteur, s’est formé autour de cette voie prometteuse. Son objectif est de mieux comprendre les mécanismes de la persistance et du contrôle du virus chez les patients. Puis, à partir de ces connaissances, voir quelles stratégies pourraient être proposées pour induire cette rémission durable (lire paragraphe ci-dessous).
La piste d’un vaccin semble plus complexe. Quels sont les freins à son développement ?
Le VIH s’attaque aux cellules de l’immunité et empêche le développement des réponses efficaces. De plus le VIH est un virus qui varie beaucoup. Il échappe ainsi aux anticorps et à la réponse immunitaire. Une fois ce constat posé, la difficulté à mettre au point un vaccin me semble toutefois plus globale et ne concerne pas que le sida. La communauté scientifique ne connaît pas encore tous les mécanismes immunologiques qu’il faut induire pour avoir une protection. La recherche fondamentale en immunologie, conduite à l’Institut Pasteur et dans de nombreux laboratoires à travers le monde, doit donc se poursuivre pour permettre de développer un jour des vaccins. Et pas seulement contre le sida, mais aussi contre le paludisme, Ebola, Zika… Et pourquoi pas contre les cancers !
*Consortium européen ANRS-RHIVIERA, coordonné par Asier Saez-Cirion de l’unité VIH, inflammation et persistance (dirigée par Michaela Müller-Trutwin) et avec la participation de plusieurs équipes pasteuriennes.
Interaction entre un lymphocyte T4 (en rose) infecté par le HIV et une cellule dendritique (en bleu). © Institut Pasteur/Stéphanie Guadagnini et Marie-Christine Prévost, Plate-forme de microscopie ultrastructurale - Nathalie Sol-Foulon et Olivier Schwartz, unité Virus et Immunité. Colorisation Jean-Marc Panaud
De la persistance du virus à la rémission
En général, si un patient interrompt sa thérapie antirétrovirale, le virus réplique à nouveau et le traitement doit immédiatement être réintroduit pour éviter toute évolution vers le sida (stade ultime de l'infection). Ceci s’explique par la persistance du VIH, chez les patients sous traitement, dans des cellules réservoirs contenant le virus à l’état latent, hors de portée des antirétroviraux qui agissent sur la phase de multiplication du virus. Pourtant certains patients, souvent porteurs de facteurs génétiques favorables, sont capables de contrôler le virus naturellement. Il s’agit des contrôleurs du VIH, des rares patients que des équipes de l’Institut Pasteur (Lisa Chakrabarti et Asier Saez-Cirion) étudient pour essayer de comprendre leurs mécanismes de contrôle et les induire chez d’autres patients. Ainsi l’étude VISCONTI* a montré que un traitement initié très précocement après l’infection peut faciliter chez 5-10 % de patients le contrôle du virus après interruption de la thérapie (lire le communiqué de presse « Sida : 14 patients adultes contrôlent leur infection plus de 7 ans après l'arrêt de leur traitement »). « Obtenir une rémission semble donc aujourd’hui possible, explique Asier Saez-Cirion de l’unité VIH, inflammation et persistance, dirigée par Michaela Müller-Trutwin. Les patients en rémission sont toujours infectés par le VIH mais le traitement précoce semble avoir limité le nombre de cellules infectées et préservé des mécanismes immunitaires efficaces pour les contrôler. » De nombreuses recherches fondamentales, technologiques, translationnelles et cliniques sont toutefois indispensables avant de rendre effective un jour une telle rémission prolongée de l’infection par le VIH. Ce groupe de chercheurs et l’ANRS ont ainsi fondé, en 2014, le consortium ANRS-RHIVIERA (Remission of HIV Infection Era). Actuellement, des essais pré-cliniques et cliniques sont initiés afin de tester de nouvelles stratégies.
*Etude ANRS EP47 VISCONTI (Viro_Immunological Sustained CONtrol after Treatment Interruption), financée par l’ANRS. CNRS, Inserm, Institut Pasteur ; faculté de médecine Paris-Sud, université Paris Descartes, UPMC ; hôpitaux Orléans-La Source, Kremlin-Bicêtre, La Pitié-Salpêtrière, Necker-Enfants malades.
Fabrice Hyber, Tentative de description de la révélation du marqueur CD32A, 2017. © Production Organoïde/Institut Pasteur
Enfin, pour citer un autre exemple de recherche sur la persistance du virus, des chercheurs français* ont identifié, en mars 2017, un marqueur (CD32A, voir dessin ci-dessus) qui permet de différencier les cellules « dormantes » (infectées par le VIH) des cellules saines. Cette étude s’inscrit dans le cadre du programme stratégique de l’ANRS Réservoirs du VIH. La découverte devrait permettre d’isoler et d’analyser ces cellules réservoirs qui, en hébergeant silencieusement le virus, sont responsables de la persistance du virus même chez les patients sous traitements antirétroviraux, dont la charge virale est indétectable. Elle ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques par le ciblage des cellules infectées.
*CNRS, université de Montpellier, Inserm, Institut Pasteur, hôpital Henri-Mondor AP-HP de Créteil, hôpital Gui de Chauliac (CHU de Montpellier), VRI (Institut de recherche vaccinale).
Premier cas de rémission prolongée, chez une enfant infectée par le VIH
En juillet 2015, une jeune femme alors âgée de 18 ans et demi, infectée par le VIH dès sa naissance par voie materno-fœtale (pendant la grossesse ou à l’accouchement), se trouvait en rémission virologique alors qu’elle ne prenait plus de traitement antirétroviral depuis 12 ans. Suivie dans le cadre de la cohorte pédiatrique française de l’ANRS, cette jeune femme a vraisemblablement bénéficié du traitement initié peu après sa naissance, poursuivi environ six ans, puis stoppé. Son cas suggère qu’une rémission prolongée après un traitement précoce peut être obtenue chez un enfant infecté par le VIH depuis la naissance, comme cela avait déjà été démontré chez les adultes de l’étude ANRS VISCONTI.
Des anticorps capables d’éliminer les cellules infectées…
L’étude des réponses contre le VIH réserve d’autres surprises aux chercheurs. Des chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS et du LABEX Vaccine Research Institute (ANRS/Inserm) ont ainsi montré, en 2016, que certains anticorps très performants (anticorps neutralisants à large spectre, aussi dits « bNAbs ») peuvent reconnaître les cellules infectées et entraîner leur destruction par le système immunitaire. Cette découverte des équipes d’Olivier Schwartz (unité Virus et immunité) et d’Hugo Mouquet (groupe Réponse humorale aux pathogènes) permet de mieux comprendre le mécanisme d’action de ces anticorps particuliers qui sont en cours d’essai clinique. Il est également important de comprendre comment ces rares anticorps se développent (lire le dossier de presse « La recherche sur le VIH/sida à l'Institut Pasteur »). C’est aussi ce qu’étudie le groupe d’Hugo Mouquet, en caractérisant les réponses des cellules B mémoires et des anticorps contre le VIH-1 chez les patients.
Sida : de nombreuses autres recherches à l’Institut Pasteur
A l’Institut Pasteur, la recherche sur le VIH va de l’échelle moléculaire et cellulaire jusqu’à l’homme, aux cohortes de patients et de personnes infectées. Cette recherche transversale, pluridisciplinaire, conduite en partenariat avec de nombreux hôpitaux ainsi que des organismes nationaux et internationaux, à commencer par l’ANRS, associe sur le site parisien de l’Institut une dizaine d’équipes au sein des départements de virologie, immunologie, infection et épidémiologie, auxquels il faut ajouter le centre médical pour le versant recherche clinique. Ces recherches visent à contribuer à trouver un vaccin et une guérison du VIH dans le contexte d’une pandémie qui faiblit mais est loin d’avoir rendu les armes, la recherche sur le VIH reste l’un des objectifs majeurs de l’Institut Pasteur et de son réseau international (des informations sur les travaux menés au Cameroun, au Cambodge, au Vietnam, en Côte d’Ivoire, en République Centrafricaine… sont disponibles dans le dossier de presse).
La recherche sur le VIH/sida à l'Institut Pasteur
VIH/sida, succès et prochaines avancées de la recherche !
L’Institut Pasteur organise à une conférence sur la recherche sur le sida en présence du Professeur Françoise Barré-Sinoussi, prix Nobel de médecine 2008 et avec :
- Nicoletta Casartelli (Institut Pasteur, à Paris): les principales découvertes en recherche fondamentale ;
- Pierre-Marie Girard (AP-HP Saint-Antoine, membre du conseil d'administration de l'Institut Pasteur): les traitements antirétroviraux, une histoire de succès ;
- Mathurin Tejiokem (Centre pasteur du Cameroun): impact du traitement antirétroviral sur la transmission verticale du VIH et sur les enfants infectés ;
- Asier Sáez-Cirión (Institut Pasteur, à Paris): vers une rémission de l’infection par le VIH ?
Modérateur : Jean-François Chambon, directeur de la communication et du mécénat, Institut Pasteur à Paris.
