La réplication du SARS-CoV-2, virus responsable de la Covid-19, dépend d’un ensemble d’interactions entre les protéines virales et différents partenaires cellulaires, comme les acides nucléiques (ADN ou ARN). La caractérisation de ces interactions est essentielle pour mieux connaitre le processus de réplication virale et pour identifier des nouveaux médicaments pour le traitement de la Covid-19.
Un consortium interdisciplinaire de chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur, l’Ecole Polytechnique, l’Institut Curie, l’Inserm, le CNRS et les universités de Paris, Paris-Saclay, Bordeaux et Toulouse, a mis en évidence une interaction spécifique entre une partie, ou domaine, d’une protéine de SARS-CoV-2 (appelée Nsp3) et des structures inhabituelles d’ADN ou ARN. Ces structures sont appelées G-quadruplexes ou "G4". « En utilisant un large panel d’approches expérimentales, nous avons caractérisé cette interaction et mis en évidence une préférence marquée de ce domaine de la protéine Nsp3 pour des structures G4 présentes dans les ARN cellulaires. Nous avons également montré que des ligands de G4 [composés chimiques qui se lient aux G4] empêchaient cette interaction », explique Marc Lavigne, chercheur au sein du département de Virologie à l’Institut Pasteur et coordinateur du projet G4-Covid19. Ces résultats viennent d’être publiés dans Nucleic Acids Research.
Une potentielle application thérapeutique brevetée
En complément de cette étude, certains ligands de G4 ont été développés par des co-auteurs* de cet article. Dans un système cellulaire reproduisant l’infection par SARS-CoV-2, l’Institut Pasteur (Marc Lavigne, Hélène Munier-Lehmann, Jeanne Chiavarelli et Björn Meyer) a montré que ces ligands, qui empêchent l’interaction entre la protéine de SARS-CoV-2 et la structure G4, ont une activité antivirale, dans un système cellulaire reproduisant l’infection par SARS-CoV-2.
L’ensemble de ces résultats ouvre la voie à l’utilisation de molécules fixant les G4 comme composés antiviraux puissants (brevet européen 20 306 606.3 et DI 2020-59 de l’Institut Pasteur) et conforte le choix de cibler les interactions hôte-virus dans des stratégies antivirales.
Ce projet a reçu le soutien financier de l’Institut Pasteur (programme exceptionnel de lutte contre la Covid-19 bénéficiant de la générosité de donateurs), de l’Agence nationale de la recherche (ANR-Flash-Covid) et de financements propres des différents laboratoires impliqués. Il a également impliqué la participation de plusieurs plateformes technologiques de l’Institut Pasteur (PF-BMI, PF-3PR et PF-CCB).
* Les équipes du Pr Jean Guillon de l’Université de Bordeaux (ARNA, U1212 Inserm, UMR5320 CNRS) et celles du Dr Jean-Louis Mergny de l’Ecole Polytechnique (LOB, UMR7645 CNRS, U1182 Inserm).
Cette étude entre dans le cadre de l’axe scientifique prioritaire Maladies infectieuses émergentes du plan stratégique 2019-2023 de l’Institut Pasteur.
Source :
SARS-CoV-2 Nsp3 Unique Domain SUD interacts with Guanine quadruplexes and G4-ligands inhibit this interaction, Nucleic Acids Res., 7 juillet 2021
https://doi.org/10.1093/nar/gkab571
Lavigne M1,*, Helynck O2, Rigolet P3, Boudria-Souilah R.1, Nowakowski M4, Baron B5 , Brülé S5, Hoos S5, Raynal B5, Guittat L6,7, Beauvineau C3, Petres S4, Granzhan A3, Guillon J8, Pratviel G9, Teulade-Fichou MP3, England P5,*, Mergny JL7,*,Munier-Lehmann H2,*.
* : auteurs correspondants
1Institut Pasteur, D´epartement de Virologie. CNRS UMR 3569, Paris, France,
2Institut Pasteur, Unité de Chimie et Biocatalyse. CNRS UMR 3523, Paris, France,
3Institut Curie, Université Paris-Saclay, CNRS UMR 9187, Inserm U1196, Orsay, France,
4Institut Pasteur, Plateforme de Production et Purification de Prot ´eines Recombinantes, C2RT, CNRS UMR 3528, Paris, France,
5Institut Pasteur, Plateforme de Biophysique Moléculaire, C2RT, CNRS UMR 3528, Paris, France, 6Université Sorbonne Paris Nord, INSERM U978, Labex Inflamex, F-93017 Bobigny, France,
7Laboratoire d’optique et Biosciences, Ecole Polytechnique, Inserm U1182, CNRS UMR7645, Institut Polytechnique de Paris, Palaiseau, France,
8Inserm U1212, CNRS UMR 5320, Laboratoire ARNA, UFR des Sciences Pharmaceutiques, Université de Bordeaux, Bordeaux, France
9CNRS UPR 8241, Université Paul Sabatier, Laboratoire de Chimie de Coordination, Toulouse, France
