Les traitements actuels contre le VIH sont à prendre à vie par les personnes infectées car les antirétroviraux ne parviennent pas à éliminer les réservoirs du virus logés dans les cellules immunitaires. Des chercheurs de l’Institut Pasteur sont parvenus à identifier les caractéristiques des lymphocytes T CD4 qui se font préférentiellement infecter par le virus : c’est leur activité métabolique1 (ou énergétique) qui permet au virus de se multiplier. Ainsi, grâce à des inhibiteurs de l’activité métabolique, les chercheurs ont réussi ex vivo à détruire ces cellules infectées, dites « réservoirs ». Ces résultats sont publiés le 20 décembre 2018 dans la revue Cell Metabolism.
Les antirétroviraux utilisés aujourd’hui ont pour vocation de bloquer l’infection par le VIH, mais ne permettent pas de l’éliminer de l’organisme. Le virus reste toujours présent dans les réservoirs : les cellules immunitaires, lymphocytes T CD4, cibles principales du VIH. Cependant, le virus n’infecte pas tous les types de cellules CD4 et jusqu’à présent la raison n’en était pas connue. Dans cette étude, les chercheurs de l’unité HIV, inflammation et persistance à l’Institut Pasteur et ses collaborateurs ont identifié les caractéristiques des différentes sous-populations de CD4 qui sont associées à l’infection au VIH.
Plus les cellules CD4 sont différenciées, ou expérimentées, plus elles ont besoin de produire de l’énergie pour exercer leur activité. Les expériences ont montré ici que c’est l’activité métabolique de la cellule, et en particulier sa consommation de glucose, qui joue un rôle clé dans la susceptibilité à l’infection par le VIH. En effet, le virus va infecter prioritairement des cellules à forte activité métabolique. Ainsi, pour se multiplier, il détourne l’énergie et les produits fournis par la cellule.
Ce besoin du virus constitue une faiblesse qui pourrait être exploitée pour s’attaquer aux cellules infectées. Ainsi, les scientifiques sont parvenus ex vivo à bloquer l’infection grâce à des inhibiteurs de l’activité métabolique déjà explorés en cancérologie.
Asier Saez-Cirion, coordinateur de l’étude, chercheur au sein de l'unité HIV, inflammation et persistance à l’Institut Pasteur
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On a constaté que grâce à certains inhibiteurs métaboliques, le virus ne parvient plus à infecter les cellules et que son amplification à partir des réservoirs issus de patients sous traitement antirétroviral, est stoppée.
Représentation schématique des lymphocytes T CD4 (en violet). A gauche : le lymphocyte T CD4 dont l’activité métabolique est importante, est infecté par le VIH (en vert). A droite, le lymphocyte T CD4 n’a pas d’activité métabolique et résiste à l’infection. © Institut Pasteur / Nicolas Huot
Ces travaux représentent un pas important vers la considération d’une rémission possible grâce à l’élimination des cellules réservoirs. La prochaine étape de recherche consistera à évaluer le potentiel de ces inhibiteurs métaboliques in vivo.
Ces travaux ont été financés par l’Institut Pasteur, l’AmfAR (American fondation for AIDS research) et Sidaction.
[1] Activité métabolique ou activité énergétique d’une cellule : c’est l’ensemble des activités de synthèse et de dégradation de molécules par la cellule qui lui permet la production d’énergie. Les voies métaboliques sont nombreuses : la glycolyse par exemple, est la transformation du sucre en énergie.
Cellular metabolism is a major determinant of HIV-1 reservoir seeding in CD4+ T cells and offers an opportunity to tackle infection, Cell Metabolism, 20 décembre 2018
José Carlos Valle-Casuso (1), Mathieu Angin (1), Stevenn Volant (2), Caroline Passaes (1), Valérie Monceaux (1), Anastassia Mikhailova (1), Katia Bourdic (3), Véronique Avettand-Fenoel (4,5), Faroudy Boufassa (6), Marc Sitbon (7), Olivier Lambotte (3,8), Maria-Isabel Thoulouze (9), Michaela Müller-Trutwin (1), Nicolas Chomont (10) and Asier Sáez-Cirión (1)
(1) Institut Pasteur, Unité HIV Inflammation et Persistance, Paris, France
(2) Institut Pasteur, Hub Bioinformatique et Biostatistique – C3BI, USR 3756 IP CNRS – Paris, France
(3) Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Hôpital Bicêtre, Service de Médecine Interne et Immunologie clinique, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France
(4) Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, EA7327, Paris, France.
(5) Assistance Publique Hôpitaux de Paris, CHU Necker-Enfants, Laboratoire de Virologie, Malades, Paris, France
(6) INSERM U1018, Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations, Université Paris Sud, Le Kremlin Bicêtre, France
(7) Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, University of Montpellier, CNRS, Montpellier,
France
(8) CEA, Université Paris Sud, INSERM U1184, Immunology of Viral Infections and Autoimmune Diseases (IMVA), IDMIT Department / IBFJ, Fontenay-aux-Roses, France
(9) Institut Pasteur, Unité Virologie Structurale, Paris, France
(10) Centre de Recherche du CHUM and Department of microbiology, infectiology and immunology, Université de Montréal, H2X0A9, Canada
