À mesure que les tumeurs se développent, elles évoluent génétiquement. Comment le système immunitaire agit-il en présence de cellules tumorales ? Comment exerce-t-il une pression sur la diversité génétique des cellules cancéreuses ? Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, ont capté par vidéo in vivo l’action des cellules immunitaires lors de la prolifération de cellules cancéreuses, grâce à un marquage élaboré de coloration spécifique. Ces résultats sont publiés le 23 novembre 2018 dans la revue Science Immunology.
Au fur et à mesure de leur prolifération incontrôlée, les cellules tumorales accumulent de nouvelles mutations et des modifications de leur génome. Ce processus progressif implique que chez un même patient, il existe une importante diversité génétique parmi les cellules cancéreuses. Si les cellules du système immunitaires et notamment les cellules T peuvent potentiellement éliminer ces cellules anormales, la diversité tumorale peut s’avérer délétère car elle rend difficile l’action du système immunitaire et peut rendre inefficaces certaines thérapies. Comprendre cette course effrénée entre évolution tumorale et réponse immunitaire est la clef du succès des futures immunothérapies.
Les chercheurs de l’unité Dynamique des réponses immunes (Institut Pasteur / Inserm), dirigée par Philippe Bousso, en collaboration avec Ludovic Deriano, responsable de l’unité Intégrité du génome, immunité et cancer (Institut Pasteur) ont étudié comment les réponses immunitaires qui se développent spontanément contre les tumeurs modifient cette hétérogénéité tumorale. Ils ont montré par quels mécanismes les réponses immunitaires peuvent réduire très fortement la diversité tumorale et ainsi favoriser l’émergence de cellules tumorales plus homogènes génétiquement.
Dans cette étude, les chercheurs sont parvenus à marquer de couleurs différentes chaque sous-clone de cellules cancéreuses chez un modèle murin. En suivant cet éventail de couleurs, ils ont pu ainsi caractériser dans le temps et dans l’espace, l’évolution de l’hétérogénéité tumorale. Ils ont pu de plus observer les contacts qu’ont les cellules T avec les cellules cancéreuses et déterminer comment une partie des cellules tumorales sont détruites. Ces travaux mettent en lumière l’effet drastique que peut avoir le système immunitaire pour façonner la tumeur en réduisant son hétérogénéité.
Visualisation de l’action des cellules immunitaires colorées.
Cette vidéo représente en gris les cellules tumorales. En violet, les cellules T spécifiques de la tumeur, ont des contacts avec les cellules cancéreuses et les détruisent. Les cellules tuées apparaissent en bleu. En vert, les cellules de contrôle circulent mais ne tuent pas les cellules tumorales. © Institut Pasteur / Philippe Bousso
Visualisation des différents amas de différents clones de cellules cancéreuses.
Cette vidéo illustre comment les sous-clones de la tumeur marqués chacun par une couleur différente (bleu, orange ou vert) se développent au sein de la moelle osseuse. Les vaisseaux apparaissent en blanc. © Institut Pasteur / Philippe Bousso
Ce même effet sur l’hétérogénéité des cellules tumorales a également été observé lors de traitements fondés sur la levée de freins du système immunitaire, des immunothérapies dont le développement a été récompensé cette année par le prix Nobel de Médecine et de Physiologie.
Ces travaux montrent que la prise en compte des interactions entre immunothérapies et hétérogénéité tumorale pourrait aider à définir les meilleures combinaisons et séquences thérapeutiques.
Ces travaux ont été financés en plus des organismes cités plus haut, par la Fondation de France, l’Inca et par l’ERC (European Research Council).
Source
The Immune System Profoundly Restricts Intratumor Genetic Heterogeneity, Science Immunology, 23 novembre 2018
Idan Milo (1,2), Marie Bedora-Faure (3), Zacarias Garcia (1,2), Ronan Thibaut (1,2,4), Leïla Périé (5,6), Guy Shakhar (7), Ludovic Deriano (3) and Philippe Bousso (1,2)
(1) Dynamics of Immune Responses Unit, Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer, Institut
Pasteur, 75015 Paris, France.
(2) INSERM U1223, 75015 Paris, France.
(3) Genome Integrity, Immunity and Cancer Unit, Department of Immunology, Department of
Genomes and Genetics, Institut Pasteur, 75015 Paris, France.
(4) University Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Cellule Pasteur, rue du Dr Roux, 75015 Paris,
France
(5) Institut Curie, PSL Research University, CNRS UMR168, 11 rue Pierre et Marie Curie, 75005 Paris, France.
(6) Sorbonne Universités, UPMC University Paris 06, 4 place Jussieu, 75005 Paris, France
(7) Department of Immunology, the Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel.
