Le gène HOIL1 à l'origine d'une nouvelle maladie rare

La chercheuse Capucine Picard, l'équipe de l'unité Inserm 980 “Génétique Humaine et maladies infectieuses” / Université Paris Descartes dirigée par Jean-Laurent Casanova et des chercheurs d'un laboratoire CNRS / Institut Pasteur dirigé par Alain Israël sont parvenus à identifier le rôle du gène HOIL1 dans le cas de l'association paradoxale d'un déficit immunitaire avec une maladie auto-inflammatoire chronique et un déficit musculaire, chez 3 enfants issus de 2 familles différentes. Cette étude marque encore une fois l'influence de la génétique dans la réponse de l'organisme aux agents infectieux. Ces travaux sont publiés online sur le site de la revue Nature Immunology, depuis le 28 octobre 2012.

Communiqué de presse
Paris, le 6 novembre 2011

Cette discipline qu'est la génétique des maladies infectieuses est née du constat qu'il existe une grande variabilité de résistance aux maladies selon les individus, la même pathologie pouvant être mortelle chez les uns, bénigne ou asymptomatique chez les autres. Il a ainsi été démontré que la prédisposition à une infection est due à des particularités génétiques qui se traduisent par des variations des mécanismes moléculaires de la réponse immunitaire. 

Les 3 enfants, dont 2 suivis dans cette étude et pris en charge à l'hôpital Necker – Enfants malades étaient touchés par 3 pathologies simultanées : des infections invasives bactériennes (pneumocoques ou autres), une maladie auto-inflammatoire (fièvres récurrentes héréditaires) et une amylopectinose (déficit musculaire pouvant atteindre les muscles cardiaques notamment). Le fait que 2 enfants d'une même fratrie soient atteints des mêmes symptômes a attiré l'attention des chercheurs sur l'origine génétique héréditaire de cette maladie.

L'équipe a mené alors des études génétiques poussées leur permettant d'identifier le défaut génétique responsable de ces 3 pathologies observées, à savoir : des mutations du gène HOIL1. 

Le défaut complet d'expression de ce gène entraine un fonctionnement défectueux des défenses immunitaires. Néanmoins ce qui rend cette pathologie unique est le fait que selon le type de cellules impliqué dans l'immunité, le défaut génétique ne s'exprime pas de la même manière. D'une part, ce gène muté est responsable d'une trop forte réponse des leucocytes, expliquant la maladie auto-inflammatoire. D'autre part, à l'inverse, ce même défaut génétique provoque un défaut de réponse dans d'autres cellules, expliquant la susceptibilité de ces enfants aux infections bactériennes. 

La molécule HOIL1 issue du gène du même nom est responsable d'une instabilité du complexe de molécules LUBAC qui joue un rôle dans la transmission du signal reçu par les cellules immunitaires lors d'une infection. Ces données suggèrent que le défaut génétique de HOIL1 chez l'homme est responsable d'un défaut secondaire du complexe LUBAC, et que LUBAC contrôle la réponse immunitaire différemment selon les types cellulaires. 

Ce complexe LUBAC a jusque-là été très étudié chez la souris, mais c'est la première fois que l'on constate chez l'humain cette déficience. Pour le moment, seuls 3 patients en France et en Italie ont été identifiés avec ce déficit en HOIL-1. La découverte de ce nouveau défaut génétique va peut-être permettre l'identification de nouveaux patients dans d'autres régions du monde.

Sources

Immunodeficiency, autoinflammation and amylopectinosis in humans with inherited HOIL-1 and LUBAC deficiency, Nature Immunology, October 28, 2012. 

Bertrand Boisson (1,18), Emmanuel Laplantine (2,18), Carolina Prando (1,18), Silvia Giliani (3,18), Elisabeth Israelsson (4,18), Zhaohui Xu (5,18), Avinash Abhyankar (1,18), Laura Israël (6,7), Giraldina Trevejo-Nunez (1), Dusan Bogunovic (1), Alma-Martina Cepika (5), Donna MacDuff (8), Maya Chrabieh (6,7), Marjorie Hubeau (6,7), Fanny Bajolle (9), Marianne Debré (10), Evelina Mazzolari (3), Donatella Vairo (3), Fabrice Agou (11), Herbert W Virgin (8), Xavier Bossuyt (12), Caroline Rambaud (13), Fabio Facchetti (14), Damien Bonnet (7,9), Pierre Quartier (7,10), Jean-Christophe Fournet (7,15), Virginia Pascual (5,18), Damien Chaussabel (4,5,18), Luigi D Notarangelo (16,18), Anne Puel (6,7,18), Alain Israël (2,18), Jean-Laurent Casanova (1,6,7,10,18) & Capucine Picard (6,7,10,17,18)

1 St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Rockefeller Branch, Rockefeller University, New York, New York, USA.
2 Laboratory of Molecular Signaling and Cell Activation, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Unité de Recherche Associée (URA) 2582, Institut Pasteur, Paris, France.
3 Laboratory of Genetic Disorders of Childhood and Pediatric Clinic, A. Nocivelli Institute for Molecular Medicine, Department of Pathology, Spedali Civili and Pediatric Clinic, University of Brescia, Brescia, Italy.
4 Benaroya Research Institute at Virginia Mason, Seattle, Washington, USA.
5 Baylor Institute for Immunology Research and Baylor Research Institute, Dallas, Texas, USA.
6 Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Necker Branch, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U980, Necker Medical School, Paris, France.
7 Paris Descartes Université, Sorbonne Paris Cité, France.
8 Washington University School of Medicine and Midwest Regional Center of Excellence for Biodefense and Emerging Infectious Disease Research, Saint Louis, Missouri, USA.
9 Reference Center for Complex Congenital Heart Defects, Assistance Publique Hôpitaux de Paris (AP-HP), Necker Enfants Malades Hospital, Paris, France.
10 Pediatric Hematology-Immunology-Rheumatology Unit, AP-HP, Necker Enfants Malades Hospital, Paris, France.
11 Institut Pasteur, Structural and Cellular Biochemistry Unit, CNRS, URA 2185, France.
12 Experimental Laboratory Immunology, Department of Microbiology and Immunology, Biomedical Science Group, Catholic University of Leuven, Leuven, Belgium.
13 Pathology Laboratory, AP-HP, Raymond Poincarré, Garches, France.
14 Department of Pathology, Spedali Civili and University of Brescia, Brescia, Italy.
15 Pathology Laboratory, AP-HP, Necker Enfants Malades Hospital, Paris, France.
16 Division of Immunology and The Manton Center for Orphan Disease Research, Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA.
17 Study Center for Primary Immunodeficiencies, AP-HP, Necker Enfants Malades Hospital, Paris, France.
18 These authors contributed equally to this work.