Des chercheurs de cinq organismes (CEA/CNRS/Institut Pasteur/Université Joseph Fourier/Université Paris-Sud 11) (1) ont collaboré pour développer une nouvelle molécule appelée CD4-HS capable de bloquer l'entrée du VIH dans les cellules. Contrairement aux traitements actuellement disponibles, qui visent à bloquer la réplication du virus, cette alliance tout à fait originale entre un sucre et un peptide représente une nouvelle stratégie thérapeutique prometteuse visant à agir bien avant l'entrée du virus dans la cellule. Les modalités de synthèse et le mécanisme d'action de cette molécule sont publiés online par la revue Nature Chemical Biology.
Communiqué de presse
Paris, le 8 septembre 2009
Depuis le début de l’épidémie du Sida, 60 millions de personnes ont été infectées par le VIH ; plus de la moitié en sont décédées. La mise au point de quelques 25 molécules thérapeutiques a considérablement augmenté la survie des patients. Néanmoins, la plupart d’entre elles cible la réplication du virus dans la cellule, aucune ne permet son éradication. En outre, l’utilisation de ces molécules s’accompagne d’effets secondaires importants souvent difficiles à supporter et l’on observe l’apparition de nombreuses résistances. L’étude du virus reste donc indispensable pour définir de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Parmi ces stratégies, certaines visent à bloquer l’entrée du virus dans la cellule. La glycoprotéine gp120 située sur la membrane du virus pourrait être une cible pharmacologique de choix puisqu’elle permet la reconnaissance par le virus d’un récepteur sur la cellule, la molécule CD4. La fixation de gp120 sur CD4 induit un remaniement conformationnel (2) aboutissant à l’exposition d’un nouveau site (appelée site CD4 induit) qui est impliqué dans la reconnaissance d’une deuxième molécule cellulaire (CCR5 ou CXCR4) agissant comme corécepteur (3). C’est cette reconnaissance qui va permettre l’entrée du virus dans la cellule. La difficulté à utiliser gp120 comme cible réside donc dans le fait que le site dont le blocage conduirait à l’inhibition de l’entrée virale n’est accessible que lorsque le virus est déjà lié à CD4 et a déjà engagé le processus qui conduira à l’infection.
Depuis plusieurs années, les chercheurs de l’Institut de Biologie Structurale (IBS) abordent les étapes d’interactions entre le VIH et les cellules hôtes sous un angle différent, en caractérisant
l’interaction entre la gp120 du VIH et un troisième partenaire : les héparanes sulfates (HS). Ces molécules, sont des polysaccharides (des sucres) linéaires polysulfatés extrêmement complexes. Abondamment présents à la surface des cellules, ils ont la propriété remarquable d’interagir avec de très nombreuses protéines, dont ils régulent les activités biologiques. Les virus (dont le VIH), qui détournent volontiers les machineries cellulaires à leur profit, utilisent ces propriétés des HS pour se fixer à la surface des cellules. S’appuyant sur des études précédentes ayant montré que les HS pourraient être utilisés pour bloquer le domaine de reconnaissance des corécepteurs et inhiber l’entrée du virus dans les cellules, ces chercheurs ont conçu une nouvelle molécule : CD4-HS. En se liant à gp120 par le biais de CD4, ce composé exposerait le domaine de liaison aux corécepteurs, le rendant ainsi accessible pour être alors reconnu et bloqué par HS (voir schéma ci-dessous).
Une version entièrement synthétique et miniaturisée de ce composé a pu être produite et son mécanisme d’action déterminé dans le cadre d’une collaboration entre des spécialistes de la synthèse des protéines (Institut Pasteur), des glycochimistes (ICMMO) et les biologistes de l’IBS. Appelée mCD4-HS12 (pour miniCD4 lié à 12 unités sucres d’HS), cette molécule bloque de façon simultanée le site de liaison à CD4 et le site de liaison aux corécepteurs, une caractéristique tout à fait unique. Enfin, des tests d’activité anti-virale, réalisés par SPI-Bio ont permis de déterminer que mCD4-HS12 inhibait très efficacement différents isolats (4) du VIH. Cette molécule dont la synthèse et le mécanisme d’action sont publiés dans la revue Nature Chemical Biology a de nombreux avantages : ciblage de deux domaines conservés et essentiels de gp120, attaque précoce du virus, inhibition de l’entrée virale quel que soit le corécepteur utilisé (CXCR4 ou CCR5). Des travaux ont été engagés pour simplifier la structure et la synthèse de cette molécule. Prochaine étape : la réalisation de tests in vivo.
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(1) Institut Pasteur, unité de Chimie des Biomolécules, URA CNRS 2128, Paris et laboratoire de pathogénie virale, INSERM U819, Paris ; Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay UMR CNRS-UPS 8182, Faculté des sciences d’Orsay, Université Paris-Sud 11. Institut de Biologie Structurale, UMR CNRS-CEA-UJF 5075, Grenoble.
(2) Remaniement conformationnel : modification de la structure de la protéine
(3) Corécepteur : protéine membranaire qui participe à une interaction entre un récepteur et un ligand (ici CD4 et
gp120).
(4) Isolats : souches différentes de VIH
Source
A synthetic CD4-HS glycoconjugate inhibits both CCR5 and CXCR4 HIV-1 attachment and entry. Baleux F., Loureiro-Morais L., Hersant Y., Clayette P., Arenzana-Seisdedos F., Bonnaffé D. Lortat-Jacob H., (2009) Nature Chem. Biol. in press
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