Les récepteurs α1β2γ2 GABAA médient la plupart des transmissions synaptiques inhibitrices dans le cerveau et sont la cible de médicaments thérapeutiques courants, comme les benzodiazépines. Lors de leur activation par le neurotransmetteur, ils subissent des transitions d’activation et de désensibilisation. Les chercheurs de l’unité Récepteurs-canaux ont montré qu’ils connaissaient des mouvements asymétriques pendant la désensibilisation, avec des implications potentielles en pharmacologie.
Acteurs clés de la communication neuronale et du calcul des réseaux neuronaux, les canaux ioniques ligands-dépendants médient la transmission synaptique chimique. Lors de la fixation du neurotransmetteur, ces protéines allostériques subissent des transitions conformationnelles rapides qui ouvrent leur canal intrinsèque en une milliseconde, générant ainsi le signal électrique. Il a été également été démontré, peu après leur découverte dans les années 1960, qu’elles connaissaient une transition plus lente, appelée désensibilisation, correspondant à la fermeture du canal en présence prolongée du neurotransmetteur. Le mécanisme moléculaire de ce processus n’a pas été clairement défini. Dans leurs travaux en cours, les chercheurs de l’unité Récepteurs-canaux s’intéressent aux récepteurs α1β2γ2 GABAA, qui médient la plupart des transmissions synaptiques inhibitrices dans le cerveau des vertébrés et sont la cible des benzodiazépines. Ces récepteurs sont des complexes pentamériques à pseudo-symétrie d’ordre 5, composés de deux sous-unités α1, deux β2 et une γ2. Pour explorer le mécanisme de désensibilisation, l’équipe a utilisé des récepteurs α1β2γ2 GABAA concatémériques dont les cinq sous-unités sont fusionnées dans un seul gène, afin d’introduire sélectivement des mutations de gain de désensibilisation à raison d’une sous-unité à la fois. L’introduction de mutations au niveau des différentes sous-unités fait apparaître un profil particulièrement asymétrique, avec une contribution clé de la sous-unité γ2. Par ailleurs, la combinaison des mutations engendre des effets synergiques marqués, révélateurs d’un mécanisme non concerté. La modélisation cinétique suggère, en effet, une voie de mouvements indépendants des sous-unités, la désensibilisation de deux sous-unités étant nécessaire pour occlure le pore. En conclusion, alors que les états actif et désensibilisé des récepteurs GABAA présentent probablement des architectures symétriques, comme le postule la théorie de Monod-Wyman-Changeux formalisée il y a 50 ans à l’Institut Pasteur, la voie conformationnelle de la désensibilisation suppose des mouvements asymétriques transitoires, ce qui suggère un paysage conformationnel très diversifié et labile pendant la désensibilisation, avec des implications potentielles en physiologie et en pharmacologie.
Source: Nature Communications, October 23 2020. Doi: 10.1038/s41467-020-19218-6
