Génétique évolutive humaine : la diversité génétique est une richesse
Une nouvelle chaire permanente « Génomique Humaine et Evolution » a été créée au Collège de France. Lluis Quintana-Murci, généticien des populations à l’Institut Pasteur, est le titulaire de cette chaire. Si son expertise en génétique humaine est ici reconnue, c’est que ses travaux sont à la fois fondamentaux et ont des conséquences médicales, puisqu’il cherche notamment à identifier les bases génétiques de la variabilité du système immunitaire et la résistance aux infections. Ses cours dispensés au Collège de France montrent tout l’intérêt de la génétique des populations et la génomique dans la compréhension des maladies.
Au-delà des maladies infectieuses comme le paludisme, la tuberculose ou encore l’hépatite C, cette discipline peut expliquer l’évolution des maladies auto-immunes dans l’espèce humaine (allergies, inflammation, autoimmunité…). Plus simplement, il s’agit de comprendre l’évolution du système immunitaire, ouvrant ainsi la voie à la médecine de précision. La génétique des populations s’intéresse aussi aux aspects culturels de l’évolution humaine. Une variété de domaines d’études qui fait écho à la richesse du patrimoine génétique de l’humanité.
Dans toute population, les individus sont génétiquement différents pour un grand nombre de leurs gènes. « La génétique des populations est la discipline scientifique qui cherche à évaluer l’importance de la diversité génétique d’un groupe composé de plusieurs individus, résume Lluis Quintana-Murci, responsable de l’unité Génétique évolutive humaine à l’Institut Pasteur. Elle étudie la distribution et les changements dans la fréquence de ces gènes, afin de mieux comprendre les origines de notre espèce, les migrations humaines, et notre adaptation génétique aux changements environnementaux. »
Plusieurs facteurs – génomiques, démographiques ou évolutifs – sont à la base du façonnement de la diversité génétique :
- les mutations génétiques, c’est-à-dire des modifications de la séquence d’ADN d’un gène ;
- la sélection naturelle, un processus (découvert par Darwin) selon lequel l’élimination naturelle des individus les moins aptes dans un environnement donné permet à une population de s’adapter, de génération en génération ;
- la dérive génétique, l’évolution d’une population ou d’une espèce causée par des phénomènes aléatoires, impossibles à prévoir ; notons que les effets de la dérive sont très importants dans les petites populations
- la migration génétique, le transfert de gènes d’une population à une autre du fait de la migration des individus.
Grâce à la génétique des populations, il devient possible d’étudier « l’origine et l’âge de la population humaine et l’histoire du peuplement de la planète ». Cette discipline permet également d’étudier « l’impact de notre hérédité sur notre santé, nos prédispositions à certaines maladies, voire nos réponses différentielles aux traitements thérapeutiques », souligne aussi Lluis Quintana-Murci qui ajoute : « La génétique des populations se penche également sur comment l’habitat historique d’une population et son mode de vie ont eu une influence sur notre génome… et notre épigénome », ces fameuses « marques » qui sont apposées sur le génome sans vraiment modifier l’ADN.
A l’Institut Pasteur, la génétique des populations recouvre ainsi de nombreux domaines d’expertise comme la génétique humaine, la génomique, la biologie évolutive, l’immunologie… A travers une approche multidisciplinaire, les chercheurs de l’Institut contribuent à une meilleure compréhension de la diversité génétique humaine, en particulier dans le cadre des maladies infectieuses. « Alors que, dans les pays occidentaux, beaucoup d’études génétiques sont faites pour des populations d’origine européenne – Européens et Nord-Américains d’ascendance européenne –, il faut ouvrir nos recherches aux Africains et aux Asiatiques. »
Cette vision plus large de la diversité génétique augmenterait par exemple les connaissances des bases génétiques des maladies infectieuses. « Personnellement, cela fait 15 ans que nos travaux penchent sur la génétique des populations en Afrique centrale (au Cameroun et au Gabon), ainsi que plus récemment dans les îles Vanuatu et Salomon du Pacifique, reprend Lluis Quintana-Murci. Nous avons aussi un projet en Polynésie française. Il est aussi important pour nous d’étudier les "neglected populations" (les populations négligées). Car il est évidemment indispensable de soigner toutes les maladies qui touchent toutes les populations. »
L'histoire de la discipline "génétique des populations"
La génétique des populations est une discipline plutôt récente. Elle a été initiée dans les années 1920 à 1940 suite aux travaux de Ronald Fischer, J.B.S Haldane et Sewall Wright. La génétique des populations a d’abord appliqué, à l’échelle des populations, les principes fondamentaux de la génétique mendélienne (principe qui veut que les gènes se transmettent de génération en génération), du nom de Gregor Mendel, moine et botaniste autrichien reconnu comme le père fondateur de la génétique. La génétique des populations a ensuite permis de faire le lien entre la génétique mendélienne et la fameuse théorie de l’évolution énoncée par Darwin.
Au début des années 2000, les scientifiques ont séquencé l’intégralité du génome humain, une première grande étape qui a permis de mieux comprendre la localisation et la structure des gènes. Le génome du chimpanzé a également été intégralement séquencé, une importante découverte qui a aidé, après comparaison au génome humain, à définir les parties du génome humain qui sont spécifiques à notre espèce.
Plusieurs consortiums internationaux se sont ensuite réunis afin de définir les polymorphismes, c’est-à-dire les différences entre les individus et les populations.
L’histoire démographique de l'espère humaine, de nos origines à nos jours
L’espèce humaine, récente, a été particulièrement façonnée dans sa diversité génétique grâce aux effets de la migration. Elle a quitté l’Afrique il y a environ 40 000 à 80 000 ans. Cette migration a été suivie d’une colonisation rapide de l’Asie méridionale, de l’Australie, de l’Europe et de l’Asie orientale. L’homme a même atteint des lieux plus lointains, les Amériques, il y a environ 15 000 à 35 000 ans, puis les îles reculées de l’Océanie où il s’est installé il y a seulement 1 000 à 4 000 ans.
« Ces parcours migratoires sont parfois sujets à controverse, souligne Lluis Quintana-Murci. C’est entre autre le cas des populations bantoues, qui a initié un mouvement d’expansion il y a 4000 à 5000 ans, notamment grâce à l’apport de l’agriculture. » Originaire de l’Afrique centrale de l’Ouest, cette population a ensuite gagné les régions de l’est et du sud du continent.
La question du chemin migratoire emprunté par ces peuples demeurait en suspens :
- une première théorie affirmait que les Bantous s’étaient scindés dès le départ, en quittant leur berceau originel, en deux mouvements, vers l’est et le sud ;
- et une deuxième hypothèse suggérait, elle, que ces peuples avaient d’abord traversé la forêt équatoriale, le Gabon actuel, avant de se diviser selon deux flux migratoires, l’un vers le sud, et l’autre vers l’Afrique de l’Est.
C’est grâce à une puissante étude génomique portant sur 2000 individus issus de 57 populations de toute l’Afrique subsaharienne que des chercheurs de l’Institut Pasteur ont pu trancher en faveur de la deuxième hypothèse.
Les travaux pasteuriens montrent également qu’au cours du dernier millénaire, les Bantous se sont mélangés avec des populations pygmées, un métissage bénéfique aux peuples Bantous, en leur permettant d’acquérir des mutations génétiques avantageuses facilitant leur adaptation à leurs nouveaux habitats. « Nos travaux reconstruisent les routes de migrations des peuples Bantous et indiquent que leur métissage avec des populations locales a été bénéfiques pour leur adaptation à l’environnement, notamment sur le plan immunitaire, explique Lluis Quintana-Murci, qui a coordonné l’étude. Si nous connaissions déjà des exemples d’acquisition d’avantages génétiques entre espèces, c’est pratiquement la première fois que ce concept est démontré au sein de la population humaine ».
Car en effet, les changements démographiques peuvent avoir un impact sur la sélection naturelle. Les fluctuations des populations et l’histoire évolutive ont conditionné les mutations bénéfiques et délétères pour la santé humaine.
L’étude de la diversité du génome est alors essentielle pour identifier, parmi ces mutations, lesquelles participent à la susceptibilité aux maladies complexes, comme les maladies infectieuses ou auto-immunes.
L’influence de notre culture sur notre patrimoine génétique
L’émergence de l’agriculture, qui dans les derniers 10 000 ans a démarré dans différents régions du monde, a constitué pour l’espèce humaine une véritable révolution, qu’elle soit technologique, culturelle, ou environnementale.
Dans son ouvrage « Gènes, peuples et langues », Luca Cavalli Sforza explique « qu’il serait inexcusablement superficiel de s’occuper de l’évolution de l’Homme sans donner assez d’attention aux aspects culturels ».
La génétique des populations permet, en effet, d’étudier de près les liens entre culture et nature. D’ailleurs, de récents travaux des chercheurs de l’unité Génétique évolutive humaine de l’Institut Pasteur ont remis en cause le dogme établi qui affirmait que l’apparition de l’agriculture avait permis une forte expansion démographique.
Si le développement de l’agriculture en Afrique a été datée il y a environ 5000 ans, l’étude génomique menée par les chercheurs de l’Institut Pasteur établit que l’explosion démographique est bien antérieure à cette période (7000 à 10 000 ans). « Les ancêtres des peuples dits Bantous, alors chasseurs-cueilleurs, ont connu un succès démographique nécessaire pour subsister à leur nouveau mode de vie et pour s’établir » explique Lluis Quintana-Murci, responsable de l’unité Génétique évolutive humaine de l’Institut Pasteur.
Mais comment l’adaptation à un nouvel environnement est-elle possible ? Comment l’Homme a-t-il pu changer d’habitat (forêt, milieu rural, ville) ou de mode de vie (chasseur-cueilleur nomade, agriculteur sédentaire) ? En fait, c’est l’environnement lui-même qui exerce une pression sélective au niveau génétique et peut entrainer des changements de fréquence de certaines mutations avantageuses dans l’ADN pour notre espèce. Mais ce n’est pas tout. Des chercheurs de l’Institut Pasteur ont également découvert que l’environnement agissait sur l’épigénétique.
En comparant différentes populations d’Afrique centrale, les chercheurs ont observé que le changement d’habitat (de la forêt vers des milieux plus ruraux voire urbains) avait modifié l’épigénome, surtout des fonctions affectant le système immunitaire.
« Il faut s’intéresser, avec d’autres études, à la façon dont les changements épigénétiques permettent d’avoir un terrain immunitaire plus propices au développement des maladies auto-immunes, allergies, inflammations » explique Lluis Quintana-Murci.
Notre santé actuelle, un héritage de l’évolution
Pour mieux comprendre nos prédispositions à certaines maladies, les scientifiques se sont appuyés sur les ressources de la génétique. A la fin des années 2000, le projet HAPMAP a notamment été déployé afin de développer une ressource publique de données génétiques pour aider les chercheurs à découvrir les gènes associés aux maladies humaines et à la réponse aux médicaments. La carte HAPMAP constitue une ressource essentielle pour les chercheurs, elle est accessible gratuitement partout dans le monde.
Grâce à ces données, les chercheurs de l’Institut Pasteur ont identifié en 2008 plusieurs centaines de gènes qui varient entre les populations humaines. Certains de ces gènes, comme le gène CR1 est par exemple impliqué dans la sévérité des attaques de paludisme. Les scientifiques ont montré qu’une mutation de ce gène est présente chez 85% des personnes africaines mais est absente chez les populations européennes et asiatiques. « Nos travaux ouvrent ainsi la voie à des recherches génétiques d’intérêt médical en ayant identifié des gènes candidats à la prédisposition à certaines pathologies », explique Lluis Quintana-Murci.
Le paludisme est d’ailleurs un exemple particulièrement intéressant en ce qui concerne l’influence de la sélection naturelle sur le génome, ainsi que la façon dont le mode de vie et de de subsistance ont une influence sur notre histoire démographique, et surtout notre susceptibilité à certaines maladies.
L’hémoglobine est une molécule contenue dans les globules rouges qui transporte le fer. Sous sa forme dite « S », qui résulte d’une mutation, elle provoque une drépanocytose (maladie du sang provoquant notamment une anémie chronique), lorsque le gène est homozygote (c’est-à-dire que les deux versions du gène sont identiques). Pourtant, lorsque l’hémoglobine S est présente dans son état hétérozygote (deux versions du gène), cette mutation confère une protection importante contre le paludisme.
« Si cette mutation, pourtant délétère, continue à exister dans la population, c’est que l’avantage d’être hétérozygote doit être très important » explique Lluis Quintana Murci.
Les modèles mathématiques en génétique de populations permettent aujourd’hui de dater l’apparition d’une mutation. « Notre hypothèse a été de dire que si l’on pouvait dater l’apparition de cette mutation, qui représente un avantage pour lutter contre le paludisme, nous pouvions donc dater l’apparition du paludisme en Afrique » poursuit Lluis Quintana-Murci.
Les résultats montrent que le paludisme est arrivé il y a au moins 25 000 ans en Afrique chez les ancêtres des bantous et que le paludisme a été transmis aux Pygmées il y a environ 7000 ans selon une théorie du métissage « adaptatif ». Il s’agit de la théorie du « poison/antidote : on transmet la maladie mais aussi la façon d’y faire face. En effet, les bantous, un peuple alors chasseur-cueilleur de savane, étaient atteints du paludisme. En émigrant vers la forêt, les populations bantoues ont donc transmis cette maladie dans l’environnement des pygmées. Leur métissage a pourtant apporté aux pygmées la mutation qui, sous sa forme hétérozygote, permet également d’y résister.
Génétique des populations : vers une médecine de précision
L’Homme moderne est le résultat son Histoire. Son histoire démographique passée, son mode de vie et sa culture passée, des pathogènes rencontrés, des mesures sélectives prises pour y résister mais également ses métissages.
Aujourd’hui, les chercheurs souhaitent progresser vers une médecine qui prend en compte un nombre important de facteurs afin de comprendre nos réponses aux traitements et nos susceptibilités aux maladies. Il est alors important de comprendre comment notre génétique et notre épigénétique actuelle ainsi que d’autres facteurs, comme notre âge, notre sexe, ce que l’on mange, notre microbiote, influent nos réponse immunitaire.
Par exemple, de récents travaux à l’Institut Pasteur, en collaboration avec le Consortium Milieu Intérieur (lire notre encadré plus bas) ont montré que le tabagisme, l'âge, le sexe et l'infection latente par le cytomégalovirus, étaient les principaux facteurs non génétiques qui affectent la variation des paramètres de cellules immunitaires humaines.
Les chercheurs ont également montré que les paramètres des cellules innées étaient plus fortement contrôlés par des variations génétiques alors que celles des cellules adaptatives, sont modifiées essentiellement par l'exposition à l'environnement.
Ensuite, les chercheurs ont tenté de comprendre les profils immunitaires induits par des bactéries, des champignons et des virus dans une cohorte équilibrée en fonction de l'âge et du sexe de 1 000 individus en bonne santé. « Nous avons constaté que l'âge et le sexe affectaient la réponse transcriptionnelle de la plupart des gènes liés au système immunitaire, les effets de l'âge étant plus spécifiques au stimulus que les effets liés au sexe » explique Lluis Quintana-Murci. Les chercheurs ont également montré que des populations cellulaires spécifiques soient reliées aux effets de l'âge et du sexe sur l'expression des gènes, les cellules T CD8 + pour l'âge et les cellules T CD4 + et les monocytes pour le sexe. Des travaux qui montrent bien l'hétérogénéité cellulaire sur la variabilité interindividuelle des réponses immunitaires. Une ressource précieuse pour une exploration plus approfondie des différents risques d'infection ou d'évolution de la maladie.
Si d’incroyables progrès ont été réalisés sur la connaissance de notre histoire, de notre humanité et de nos systèmes biologiques, quelques mystères restent encore à percer. Par exemple, la Polynésie représente un intérêt majeur en biologie évolutive car c’est le dernier endroit du monde qui a été peuplé par l’Homme, il y a environ 900 à 1000 ans. « Il y a des thématiques de santé publique très importantes en Polynésie. Par exemple, la population doit faire face à deux épidémies de grippe par an, une grippe spécifique à la Polynésie et une grippe européenne apportée par les voyageurs. En outre, les populations polynésiennes font également face à de nombreux problèmes métaboliques comme de l’hypertension, le diabète ou encore l’obésité. J’espère que nos prochains travaux pourront apporter des réponses afin d’améliorer leur santé ».
L’équipe de Lluis Quintana-Murci a obtenu, en 2018, un financement de la Fondation pour la Recherche Médicale afin d’approfondir les recherches au sujet des infections grippales. « Comprendre la façon dont l’âge et le sexe influencent la réponse transcriptionnelle de l’hôte, utilisant des techniques de séquençage de cellule unique, au virus de la grippe pourrait nous donner des pistes pour mieux comprendre ce fléau».
Le projet Milieu Intérieur
La prédisposition aux infections, la sévérité des maladies et la réponse aux médicaments ainsi qu’aux vaccins sont très variables d’un individu à l’autre. En raison de la complexité des réponses immunitaires dans l’individu et dans la population, jusqu’à présent, il n’a pas été possible de définir les paramètres – génétiques ou environnementaux – qui définissent un système immunitaire sain et sa variabilité naturelle. Le consortium Milieu Intérieur, hébergé à l’Institut Pasteur, utilise les ressources de plusieurs disciplines (immunologie, génomique, biologie moléculaire, bioinformatique) et cherche à établir les paramètres qui caractérisent le système immunitaire d’une personne saine. Une étape essentielle pour aller vers la médecine personnalisée : utiliser la bonne stratégie thérapeutique, pour la bonne personne, au bon moment.
Milieu intérieur, comment ça fonctionne ?
Pour examiner les facteurs génétiques et environnementaux qui influencent la variabilité des réponses immunitaires, le projet Milieu Intérieur a établi une cohorte de 1000 personnes saines. L’impact en santé publique de ce projet est immense puisque ces données permettront d’établir des valeurs de références à partir desquelles il sera possible de définir les réponses immunitaires individuelles perturbées. Plusieurs études pilotes sont déjà en cours sur diverses maladies : tuberculose, Hépatite C, diabète de type 1, etc.
Le projet Milieu Intérieur est lauréat de l’appel d’offre « Laboratoire d’excellence », un programme favorisant l’émergence de projets scientifiques ambitieux à l’échelle internationale.
Pour en savoir plus, rendez-vous sur le site de Milieu Intérieur
Lluis Quintana-Murci, chercheur en «humanité»
Lluis Quintana-Murci est né en 1970 à Palma de Majorque en Espagne.
En 1999, il arrive à l’Institut Pasteur à Paris, dans l’unité d'Immunogénétique humaine, alors dirigée par Marc Fellous. Cette même année, il publie ses premiers résultats qui retracent les chemins empruntés par l’Homme, lors de sa sortie d’Afrique, il y a plus de 60 000 ans. En 2005, il obtient son habilité à diriger des recherches (HDR) qui lui permet en 2007 d’ouvrir sa propre unité : Génétique évolutive humaine.
A ce jour Lluis a publié plus de 200 articles scientifiques. Ses multiples travaux mettent en lumière, à travers l’étude de la diversité génomique, la capacité de notre espèce à s’adapter à son milieu (2). En migrant d’Afrique vers toutes les régions du globe, l’être humain a connu, au fil des millénaires, des mutations face aux différences climatiques, aux ressources nutritionnelles à sa disposition ou encore aux agents pathogènes qu’il a rencontrés.
Lluis Quintana-Murci, responsable de l’unité Génétique évolutive humaine à l'Institut Pasteur
© Collège de France
En France, dès qu’on parle de diversité, on est effrayé. Alors qu’il faudrait faire de cette diversité une allégorie de nos différences !
Lire notre portrait «Lluis Quintana-Murci à la découverte du monde et de l’Humanité»
La «génétique des populations» entre au Collège de France
Une nouvelle chaire permanente «Génomique Humaine et Evolution» a été créée au Collège de France. Interview de Lluis Quintana-Murci, généticien des populations à l’Institut Pasteur, qui en est le titulaire. Crédit vidéo : Institut Pasteur.
En savoir plus sur la leçon inaugurale du 6 février 2020, 18h
En 2019, Lluis Quintana-Murci est nommé titulaire de la chaire permanente «Génomique Humaine et Evolution» au prestigieux Collège de France. Les cours dispensés dans le cadre de cette toute nouvelle chaire ont pour objectif de montrer comment le progrès des connaissances sur la variabilité du génome au niveau des populations humaines et sur les différents facteurs qui façonnent cette variabilité aide à comprendre l’histoire démographique de l’homme, son adaptation à l’environnement ainsi que les relations entre diversité génétique et diversité phénotypique, qu’elle soit bégnine ou responsable de maladies. Les sujets à traiter incluent :
- introduction à la génétique des populations,
- diversité génétique et phénotypique chez l’Homme,
- reconstruction génétique de l’histoire démographique de notre espèce,
- sélection naturelle et phénotypes adaptatifs,
- diversité génétique et forces culturelles,
- adaptation de l’Homme aux pathogènes : immunité et maladies infectieuses.
Ces cours dispensés au Collège de France sont ouverts à tous, librement et sans condition d’inscription (sous réserve des places disponibles).
