Activités de recherche du CNR des Fièvres Hémorragiques Virales

Les recherches menées par le CNR en collaboration avec plusieurs partenaires extérieurs, sont principalement liées à celles de l’Unité de Biologie des Infections Virales Emergentes (UBIVE) et sont axées sur les thématiques suivantes:

-Physiopathogenèse et réponses immunes au cours de la fièvre de Lassa

Le principal axe de recherche de l’UBIVE depuis dix ans concerne la fièvre de Lassa et par extension les Arénavirus. La fièvre de Lassa est une fièvre hémorragique causée par le virus Lassa. Elle est endémique en Afrique de l’Ouest où elle est responsable de 100 – 300.000 cas par an et de 5 – 6.000 décès (1). La possible transmission inter-humaine et les fréquentes épidémies nosocomiales en font un problème majeur de santé publique. Nous nous intéressons plus spécifiquement à la pathogenèse et aux réponses immunes associées à cette maladie, dans des modèles in vitro humains, mais aussi dans des modèles primates non-humains. Dans ces modèles, le virus Lassa est comparé à un autre Arénavirus très proche génétiquement (75% d’homologie) et hébergé par le même réservoir, mais non pathogène pour l’homme et les primates non-humains : le virus Mopeia.

            Nous avons ainsi pu montrer que les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) étaient les principales cibles de ces virus, et que la capacité du virus Mopeia, mais pas du virus Lassa, à activer les CPA et à induire la production des IFN de type I était corrélée à l’absence de pathogénicité (2-4). De plus, les réponses différentes des CPA à l’infection par ces virus ont pour conséquences des réponses lymphocytaires T spécifiques opposées. Ainsi, des réponses robustes et fonctionnelles sont induites par le virus Mopeia, tandis que le virus Lassa ne génère que des réponses défectueuses (5). Afin de mieux comprendre les mécanismes conduisant à la différence de réponse IFN de type I, les voies d’activation cellulaire utilisées ou inhibées par ces virus (TLR, hélicases) sont en cours de caractérisation. Nous avons également mis en place un modèle in vivo de la fièvre de Lassa basé sur l’infection de singes cynomolgus (Macaca fascicularis) et avons pu démontrer que l’issue favorable à la fièvre de Lassa était associée à l’induction d’une réponse lymphocytaire T CD4+ et CD8+ précoce et robuste et au contrôle rapide de la réplication virale (6). Au contraire, l’issue fatale était caractérisée par des altérations majeures de la formule sanguine, une faible réponse immune et une réplication virale incontrôlée. Enfin, un système de génétique inverse pour le virus Lassa a été développé afin de caractériser le rôle des différents facteurs viraux dans la pathogénicité et la modulation de la réponse immune de l’hôte (7). Des virus Lassa mutants ont ainsi été déjà générés. Ces virus ont perdu la capacité à inhiber la réponse IFN de type I, ce qui les rend particulièrement atténués et immunogènes dans des modèles in vitro humains.

-Etude des réponses immunes adaptatives au cours de l’infection par le virus Ebola

Le virus Ebola Zaïre est régulièrement responsable d’épidémies associées à une mortalité de 80 – 90% en Afrique centrale (8, 9). Cependant, les mécanismes immunitaires associés à la survie ou au décès sont peu connus. Nous avons mené des investigations, en collaboration avec l’équipe d’Eric Leroy (Centre International de Recherche Médicale de Franceville, Gabon), sur des patients infectés par le virus Ebola lors des épidémies survenues au Gabon entre 1996 et 2003. Ainsi, les charges virales et la production d’anticorps ont été quantifiées chez les patients survivants ou décédés. De même, la production de différentes cytokines a été évaluée (10). Par ailleurs, afin de mieux comprendre les mécanismes immunitaires associés à l’infection par ce virus, nous analysons en ce moment les réponses lymphocytaires T CD4+ et CD8+ induites in vitro par des cellules dendritiques humaines infectées, ainsi que l’évolution du répertoire TCR Vb. En effet, nous avons précédemment montré que certaines familles de TCR Vb étaient altérées chez les patients infectés par le virus Ebola (11).  

PUBLICATIONS

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Schaeffer J, Carnec X, Reynard S, Mateo M, Picard C, Pietrosemoli N, Dilliès MA, Baize S. Lassa virus activates myeloid dendritic cells but suppresses their ability to stimulate T cells. PLoS Pathogens 2018, 14(11): e1007430

Carnec X, Mateo M, Page A, Reynard S, Hortion J, Picard C, Yekwa E, Barrot L, Barron S, Vallve A, Raoul H, Carbonnelle C, Ferron F, Baize S. A Vaccine Platform against Arenaviruses Based on a Recombinant Hyperattenuated Mopeia Virus Expressing Heterologous Glycoproteins. Journal of Virology 2018, 92:e02230-17

Vernet M-A, Reynard S, Fizet A, …, and S Baize. 2017. Clinicial, virological, and biological parameters associated with outcomes of Ebola virus infection in Macenta (Guinea). Journal of Clinical Investigation Insight 2017, 2(6):e88864

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