Biologie cellulaire & infection
Thomas Wollert - Prévenir la neurodégénérescence par le recyclage cellulaire
De nombreux troubles neurodégénératifs, dont les maladies de Parkinson et d’Alzheimer, se caractérisent par l’accumulation d’agrégats de protéines toxiques dans les neurones. Les chercheurs étudient les systèmes de recyclage cellulaire qui dégradent efficacement ces agrégats. L’autophagie est l’un des systèmes de recyclage les plus polyvalents des cellules humaines, mais son activité diminue avec l’âge. Par ailleurs, son altération est associée à l’apparition de la neurodégénérescence et en constitue un facteur de risque important. Ils analysent l’interdépendance de la neurodégénérescence et de l’autophagie au niveau moléculaire en appliquant des approches biophysiques innovantes in vitro et in vivo. Ils reconstituent in vitro, à partir d’éléments purifiés, les phases critiques de l’autophagie afin d’examiner les mécanismes moléculaires fondamentaux de cette voie. Les connaissances qui en découlent viennent étoffer nos études biophysiques sur l’autophagie dans les neurones. Cette remarquable association d’approches in vitro et in vivo a récemment permis d’identifier une voie d’autophagie contrecarrant l’agrégation des protéines au sein des cellules neuronales. En améliorant l’activité de cette voie, ils sont parvenus à prévenir l’accumulation d’agrégats de protéines dans les neurones et, surtout, à inverser l’agrégation des protéines. Ce travail illustre l’importance de la recherche fondamentale dans le développement d’approches thérapeutiques de la neurodégénérescence inédites.
Marc Lecuit - Pathophysiologie des infections du système nerveux central, une approche « bedside-to-bench »
En atteignant le système nerveux central (SNC) et/ou ses enveloppes, les microbes provoquent encéphalites et méningites. Les infections du SNC sont associées à une morbidité et une mortalité élevées et à des séquelles à long terme. Pourtant, la moitié d’entre elles présente une étiologie encore inconnue, et les mécanismes par lesquels les microbes atteignent le système nerveux central, s’y disséminent et l’endommagent durablement demeurent mal compris. Cette équipe étudient la bactérie modèle Listeria monocytogenes qui, dans les pays occidentaux, figure parmi les causes les plus fréquentes d’encéphalite, de même que les virus neurotropes émergents, dont SARS-CoV-2. Leurs recherches exploitent des données cliniques (larges cohortes d’adultes et d’enfants atteints d’une infection du SNC et cohortes MONALISA et SEAe) et des approches expérimentales associant microbiologie, biologie cellulaire et immunologie. Les chercheurs s’intéressent notamment à l’identification des facteurs microbiens et de l’hôte qui expliquent l’invasion et la dissémination microbiennes dans le SNC, ainsi que la susceptibilité de l’hôte aux infections du système nerveux central.
Biologie computationnelle
Jean-Baptiste Masson - Éclairage des organismes modèles sur les déficits des circuits neuronaux
L’unité Décision et processus bayésiens entend développer un nouveau modèle – la larve de drosophile – au service de la connectivité cérébrale et des troubles neurodégénératifs. En associant des outils génétiques avancés permettant l’adressage de neurones uniques, l’activation / inactivation optogénétique de ces neurones, le profilage du comportement de la larve vis-à-vis des systèmes nerveux, le connectome neuronal quasi complet (avec résolution synaptique) et des criblages à grande échelle d’enregistrements comportementaux de la larve (jusqu’à 20 000 par jour), elle bénéficie d’une opportunité unique d’appréhender le traitement de millions de malades. Par ailleurs, grâce à la microscopie électronique et à un logiciel de réalité virtuelle développé au laboratoire, elle est capable de détecter la moindre modification de la connectivité des circuits neuronaux du système nerveux de la larve et ainsi d’étudier l’évolution de la maladie à l’échelle synaptique.
Neuroscience
Thomas Bourgeron – Diagnostic et prises en charge thérapeutiques des troubles neurodéveloppementaux
Notre équipe a identifié les premières mutations associées aux troubles du spectre autistique (TSA) et nous utilisons actuellement des données de séquençage du génome entier et de deep-phenotyping (y compris des données d'imagerie cérébrale) pour stratifier les patients atteints de TSA et de troubles neurodéveloppementaux (TND). Les tests génétiques que nous avons développés sont actuellement ceux utilisés par le Plan Médecine Génomique 2025 comme test de routine de séquençage du génome entier pour les TSA en France. Pour les patients possédant une mutation dans le gène SHANK3, un gène majeur impliqué dans les TSA et la déficience intellectuelle (DI), nous avons lancé un essai clinique randomisé (ECR) au lithium, un médicament potentiel pour réduire la sévérité des symptômes. L’ECR a été retardé par la situation de pandémie mais devrait débuter avant la fin de l’année 2021.
Pierre-Jean Corringer - Fonctionnement allostérique des récepteurs synaptiques et régulation par des composés pharmaceutiques
Cette équipe étudie l’architecture moléculaire et la dynamique conformationnelle des canaux ioniques ligands-dépendants qui jouent un rôle crucial dans les synapses chimiques. À cette fin, elle associe des techniques structurales, telles que la cristallographie aux rayons X et la cryo-microscopie électronique, à des approches basées sur l’électrophysiologie et la fluorescence. Les connaissances acquises sont utilisées pour développer des programmes de conception de médicaments originaux, ciblant notamment les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine impliqués dans des pathologies addictives et neurodégénératives.
Aziz El-Amraoui – Déficits sensoriels progressifs, pathophysiologie et thérapie
L’ouïe, l’équilibre et la vision sont essentiels pour toute activité majeure de la vie quotidienne, allant de la communication, l'appréciation de la nature et de l'art, à la mobilité et l'autonomie. La perte de l’un et/ou l’autre peut affecter tous les groupes d'âge, des enfants aux aînés. En raison de leur forte prévalence, les atteintes de l’oreille interne sont un problème de santé publique majeur avec un impact économique et sociétal considérable, entravant la communication, conduisant plus tard à l'isolement social voir la dépression, et une réduction des fonctions physiques et cognitives. Notre équipe s’adresse aux atteintes auditives et vestibulaires (avec ou sans perte visuelle) tardives et/ou progressives, avec pour objectifs de : i) comprendre comment notre oreille assure et maintient un fonctionnement normal tout au long de la vie, ii) élucider les mécanismes à l’origine des atteintes sensorielles et l’impact de facteurs externes ; et iii) identifier des cibles thérapeutiques pour prévenir et/ou traiter ces atteintes sensorielles, avant un transfert en clinique chez l’homme.
Pierre-Marie Lledo - Comment l’expérience et le temps façonnent-ils nos circuits cérébraux ?
Le laboratoire du Pr. Lledo développe une approche multi-échelle afin de comprendre la fonction et la plasticité des circuits neuronaux impliqués dans la perception sensorielle, la mémoire et le contrôle de l’humeur. Ses recherches s’intéressent, en particulier, à l’interconnexion entre neurosciences et science du comportement dans le but de décrypter les systèmes neuronaux complexes qui sous-tendent les comportements. L’équipe rassemble des neuroscientifiques, psychiatres et statisticiens, qui allient des techniques neurophysiologiques modernes à une modélisation pour surveiller et manipuler les circuits neuronaux en situation comportementale et dans des contextes pathologiques. Cette équipe jouit d’une solide expertise des modèles animaux et du comportement de par le large éventail de tests comportementaux qu’elle a mis au point en vue d’évaluer les modalités sensorielles, les états de l’humeur, les fonctions cognitives et les interactions sociales. Ses scientifiques observent les re-connexions dynamiques (déclenchées par la neurogenèse adulte) sur des modèles murins afin d’approfondir la recherche translationnelle sur les troubles de l’humeur ou les infections virales.
Uwe Maskos – Récepteurs nicotiniques et maladie cérébrale
Notre unité étudie les récepteurs nicotiniques (nAChRs) et le rôle de leurs polymorphismes humains dans certains modèles, tels que la maladie d’Alzheimer, la schizophrénie et la dépendance au tabac. Elle s’intéresse tout particulièrement à l’« humanisation » des modèles par l’utilisation de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC).
Notre démarche, en termes de diagnostic/thérapie se focalise sur la transplantation de neurones humains issus d’iPSC et de cellules non-neuronales dans les rongeurs au niveau pré et post-natal. Ce système performant, permet l’étude expérimentale de « mini-cerveaux » humains. La robustesse de celui-ci a été validée au travers d’un contrat pharmaceutique pour le test d’une molécule agissant sur les neurones. La beta amyloïde est un agent responsable de la maladie d’Alzheimer. Nous utiliserons ce système pour étudier ses effets sur les neurones humains et les cellules non neuronales, comme la microglie, les macrophages du cerveau, impliqués dans la prédisposition à cette maladie selon des études d’association pangénomique. Cette approche est renforcée par l’intégration d’un nouveau scientifique dans l’équipe, spécialisé dans l’utilisation d’iPSC. Ce système nous permettra d’étudier le rôle d’un gène spécifique à l’Homme, de la famille nAChR, CHRFAM7A, inexistant chez les primates non humains, lié à la MA selon de nombreuses études et fortement exprimé dans les neurones, astrocytes et macrophages.
Les travaux biomédicaux se concentreront sur la présence, récemment établie, d’auto-anticorps contre nAChR chez les patients atteints de troubles psychiatriques. Ces auto-anticorps inhibent la fonction du nAChR et peuvent également être détectés dans le cerveau des patients. Ce projet, initié dans le cadre du Grand Programme Fédérateur « Microbes and Brain » (GPF M&B), est soutenu par notre Laboratoire d’Excellence, le LABEX BIO-PSY, et bénéficie d’accès à des cohortes de patients très documentés de la fondation FondaMental. Ces travaux, en ligne avec un intérêt grandissant à l’échelle mondiale pour l’immuno-psychiatrie, peuvent conduire à la découverte d’un nouveau mécanisme entrainant de telles pathologies. Un essai clinique utilisant des médicaments nicotiniques est à l’étude.
Christine Petit (Institut de l’Audition) - Troubles de l’audition et troubles associés, des mécanismes au traitement
Cette équipe explore la connectivité fonctionnelle des réseaux neuronaux des voies auditives centrales et des cortex, la plasticité et l’intégration sensorielle multimodale associées, ainsi que leur altération par des déficits auditifs d’origine génétique ou non, notamment ceux observés sur les cas de schizophrénie et d’autisme. Elle entend comprendre le lien entre l’atteinte auditive et la démence (Alzheimer), avec des perspectives de prévention et de guérison. S’agissant de la perte auditive liée au bruit, principale cause environnementale de surdité et de presbyacousie (déficit auditif lié à l’âge), elle développe des biomarqueurs dédiés à des fins de diagnostic multiparamétrique (tests audiométriques innovants, imagerie cérébrale, psychoacoustique, génomique, épigénomique, autres marqueurs biologiques intégrés par intelligence artificielle), rationalise les essais cliniques (stratification des populations) des agents thérapeutiques candidats et recherche de nouveaux agents thérapeutiques. Elle utilise la thérapie génique pour traiter la surdité monogénique sévère à profonde. Elle passe continuellement des patients aux modèles animaux, et inversement. Elle travaille en collaboration avec le département Immunologie.
Biologie structurale & chimie
Pierre-Lafaye - Les nanobodies au service de l’imagerie des plaques et enchevêtrements amyloïdes
La neuroimagerie in vivo des principales lésions de la maladie d’Alzheimer (plaques amyloïdes, enchevêtrements neurofibrillaires) s’impose de toute urgence pour améliorer son diagnostic en routine clinique, évaluer sa progression et étudier l’efficacité de nouveaux médicaments. L’utilisation d’anticorps pour détecter ces lésions in vivo est contrecarrée par leur difficulté à franchir la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette équipe avait précédemment montré que les VHH ou nanobodies dirigés contre la protéine GFAP humaine, un filament intermédiaire propre aux astrocytes, étaient, eux, capables de traverser la barrière hémato-encéphalique in vivo. Ils ont récemment conçu des VHH dirigés contre les protéines Aß et tau phosphorylée et constaté, en marquant ces VHH au fluorophore, qu’ils parvenaient à franchir la BHE et atteindre leur cible. Ces VHH ont ensuite été marqués aux contrastophores à base de gadolinium pour pouvoir être utilisés comme sondes d’imagerie des plaques et enchevêtrements. Ces conjugués ont permis de réaliser une IRM in vitro de plaques et enchevêtrements amyloïdes. Ce projet est mené en étroite collaboration avec Sylvie Bay (unité Chimie des biomolécules de l’Institut Pasteur), qui a conçu et synthétisé les conjugués VHH pour l’imagerie. L’ensemble de ces recherches repose également sur une collaboration de longue date avec Benoît Delatour et Charles Duyckaerts (Institut du cerveau et de la moelle épinière, Paris) et Marc-Dhenain (MIRCen du CEA).
Virologie
Monique Lafon - Pathologie des virus ciblant le système nerveux
Les recherches de l’unité Neuro-immunologie virale visent à établir les bases moléculaires de la pathogénicité des virus qui infectent le système nerveux, comme celui de la rage. Cette équipe a découvert que ce virus présentait l’incroyable capacité de favoriser la survie des neurones qu’il infectait. L’élucidation des mécanismes d’action et l’identification du domaine critique de la protéine virale qui contrôle cette survie ont conduit au développement d’un nouveau candidat-médicament dans le traitement des maladies neurodégénératives, telles que les maladies de la rétine ou la sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot).
