Résistances, résiliences. Face aux changements, s'adapter, c'est durer.

Avec Erik Orsenna, romancier et académicien français, ambassadeur de l’Institut Pasteur

Huit millions d’espèces d’insectes et seulement huit mille chez nous, les vertébrés...Comment expliquer leur formidable succès ? Chaque fois que je m’interroge sur la vie, je questionne le professeur Gilles Bœuf*.

Le succès des insectes, j’y vois six raisons, que l’on peut résumer en une équation : Petitesse + manger de tout + habiter partout + se reproduire frénétiquement + aimer la société + diversité = génie de l’adaptation.

Voilà le secret pour survivre : l’adaptation !

D’ailleurs, les insectes ne sont pas seuls à vivre de cette agilité. Les êtres vivants, les populations s’adaptent en permanence. Et bien sûr les pathogènes, forcément les plus filous.

Les mots eux aussi se déguisent, se marient et vivent des transformations constantes. Et, si les langues s’adaptent ainsi de génération en génération, c’est parce qu’elles aussi sont vivantes !

_{*NDLR : biologiste, ancien président du Muséum national d’histoire naturelle à Paris.}

Avec Paola B. Arimondo, responsable de l’unité Chimie biologique épigénétique, et Philippe Glaser, responsable de l’unité Écologie et évolution de la résistance aux antibiotiques.

Microbes et antimicrobiens : une lutte sans fin

C’est un phénomène à l’ampleur spectaculaire qui inquiète aux quatre coins du globe : la résistance aux agents antimicrobiens a été considérée en 2019 comme l’une des dix plus grandes menaces pour la santé publique mondiale par l’OMS. Les bactéries résistantes aux antibiotiques ont été, à elles seules, responsables de 1,3 million de morts en 2019. L’Institut Pasteur en a fait l’un des trois axes prioritaires de son plan stratégique la même année. Si le haut de l’affiche est occupé par la résistance des bactéries aux antibiotiques, le problème est bien plus large. Antiviraux, antifongiques, antiparasitaires, toutes les catégories de médicaments utilisés pour prévenir et traiter les infections chez l’être humain, l’animal et même le végétal rencontrent de plus en plus de résistances.

La situation est aussi alarmante que compréhensible : qu’un micro-organisme évolue au fil du temps pour contrer les stratégies destinées à l’éradiquer est un processus naturel. Mais l’échappement thérapeutique qui en résulte met à mal notre capacité à contenir des infections sur lesquelles nous avions temporairement pris le dessus. Propagation des épidémies, résurgence de maladies infectieuses que l’on pensait disparues, prise en charge des patients de plus en plus difficile, coûts croissants pour les systèmes de santé : les conséquences de ces résistances sont nombreuses.

En Afrique subsaharienne, 50% des nourrissons positifs au VIH sont infectés par un virus résistant aux antiviraux habituels. Après l’Asie du Sud-Est et le Pacifique occidental, l’Institut Pasteur a mis au jour un nouveau foyer de résistance du parasite du paludisme à l’artémisinine (le dernier antipaludéen mis sur le marché) en Érythrée. Ailleurs, ce sont les moustiques qui déjouent les insecticides, ou les champignons comme Candida auris, bien connu des hôpitaux, qui ne répondent plus aux antifongiques communs. Partout où cette résistance se développe, la communauté scientifique tente de comprendre, prévenir et innover pour inventer de nouvelles stratégies de réponse dans cette lutte sans fin.

Pourquoi et comment les bactéries résistent-elles ?

Depuis la découverte de la pénicilline par Sir Alexander Fleming en 1928, les antibiotiques constituent l’une des plus importantes avancées de la médecine moderne. Ces médicaments, qui peuvent être à spectre large ou à spectre ciblé, permettent de tuer des bactéries ou de bloquer leur prolifération. Mais les bactéries fonctionnent comme tout organisme vivant : face à une menace pour leur survie, elles évoluent. De la même manière que la sélection naturelle a permis aux animaux et donc à l’humain et au système immunitaire de s’adapter à son environnement pathogène, les bactéries ont développé des résistances à nos tentatives de les éradiquer ou au minimum de les contenir. C’est l’antibiorésistance.

Une bactérie peut acquérir cette qualité de deux manières. Tout d’abord par mutation. Dans ce cas, la bactérie va développer par elle-même une insensibilité à un antibiotique et, grâce à la sélection naturelle, se reproduire mieux et donc devenir majoritaire. C’est par exemple le seul mécanisme mis en œuvre par Mycobacterium tuberculosis, l’agent de la tuberculose humaine et le mécanisme principal pour Pseudomonas aeruginosa, bactérie infectant les poumons des personnes atteintes de mucoviscidose. La résistance aux fluoroquinolones chez Escherichia coli est également essentiellement due à des mutations. Autre possibilité, l’acquisition de gènes de résistance. Les bactéries s’échangent du matériel génétique, les plasmides, qui porte la capacité à résister. Ces transmissions peuvent s’opérer entre bactéries de genres très différents, et entre bactéries pathogènes et non-pathogènes. C’est le mécanisme principal pour Escherichia coli ou pour les staphylocoques dorés résistants à la méticilline par exemple.

Ces réservoirs de résistance aux antibiotiques, portés notamment par les bactéries commensales de nos microbiotes et qui sont fréquemment bénéfiques, sont alimentés par notre utilisation des antibiotiques, notamment ceux à spectre large qui attaquent sans discriminer. Plus on élimine les bactéries non-résistantes, plus on fait de la place à celles qui ont survécu (les résistantes). Mauvais dosage, utilisation en cas d’infection virale (donc non nécessaire), non-respect de la durée du traitement, recours à des produits périmés ou frauduleux, les antibiotiques sont une arme à double tranchant, qui doivent être employés avec pertinence, de façon ciblée, si nous ne voulons pas perdre un terrain difficilement gagné.

Les bactéries résistantes sont à l’origine d’infections plus difficiles voire impossibles à traiter. Certaines peuvent être résistantes à plusieurs antibiotiques, on parle de bactéries multirésistantes (ou BMR). Elles peuvent même être résistantes à tous les antibiotiques existants (panrésistantes) et mener à des impasses thérapeutiques. Parmi les BMR les plus inquiétantes, on retrouve les entérobactéries Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae (bactéries du tube digestif responsables d'un très grand nombre d'infections) ; Mycobacterium tuberculosis ; les staphylocoques dorés (Staphylococcus aureus) ou Pseudomonas aeruginosa, fréquemment responsables d’infections nosocomiales. Certaines bactéries résistantes peuvent être à l’origine d’épidémies de grande ampleur, comme au Yémen qui fait face à la plus sévère épidémie de choléra de notre époque et pour laquelle l’Institut Pasteur a pu identifier le plasmide porteur de la résistance à de multiples antibiotiques de la bactérie responsable : Vibrio cholerae. A cela s’ajoute la résistance aux antiparasitaires, antiviraux et antifongiques (comme cité plus haut).

La contre-attaque

La résistance aux antimicrobiens est un phénomène global qui affecte tout le vivant. Une surveillance mondiale est en place, lancée en 2015 par l’OMS et son système de surveillance GLASS (Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System), et de nombreuses bases de données ont été créées pour répertorier chaque apparition d’antibiorésistance dans le monde. Depuis 2002, l'Union Européenne a interdit l’ensemble des antibiotiques utilisés comme facteurs de croissance pour l’élevage des animaux. Une mesure qui s’inscrit dans l’approche scientifique One Health (Une seule Santé), approche qui s’est progressivement développée depuis le début du XXIe siècle. et qui envisage la santé sous le prisme humain-animal-environnement. En France, depuis 2022, l’antibiorésistance fait l’objet d’un plan national porté par le ministère du Travail, de la Santé et des Solidarités.Mais, si cette prise de conscience est globale, les disparités de pays à pays mettent en relief des situations très hétérogènes et révèlent non pas une mais bien des antibiorésistances. Une équipe pluridisciplinaire de l’Institut Pasteur a développé un modèle statistique permettant d’analyser les données collectées depuis 2004 dans 51 pays. Leur conclusion : les déterminants conduisant à l’antibiorésistance sont nombreux, allant des facteurs socio-économiques (PIB par habitant) et climatiques (exposition à des évènements météorologiques extrêmes, température moyenne du pays) à la qualité du système de santé, en passant par le volume d’antibiotiques consommés. Les approches de prévention de la dissémination de la résistance aux antimicrobiens doivent être adaptées au contexte local et aux agents infectieux qui sont ciblés.

Pour autant, la contre-attaque s’organise autour de quelques principes immuables. D’abord mieux comprendre l’émergence et la diffusion de la résistance en alliant notamment épidémiologie, génomique, statistique, biologie évolutive, biologie structurale, chimie biologique et modélisation. Ces recherches permettent de calibrer au mieux l’utilisation des antimicrobiens existants et de rationaliser leur utilisation. Ensuite, identifier de nouveaux médicaments et stratégies thérapeutiques en réponse à la résistance : synthèse de molécules chimiques spécialisées, exploration de nouvelles cibles (comme celles impliquées dans l’interaction hôte-microbes et dans le cycle de vie des agents infectieux), réalisation de criblages phénotypiques et moléculaires, phagothérapie (découverte à l’Institut Pasteur en 1917). La prévention (vaccins, mesures de santé, formation et éducation), la surveillance et le développement de diagnostics sont également fondamentaux dans la lutte contre la résistance aux antimicrobiens. Toutes les pistes doivent être explorées. Le recours à l’intelligence artificielle pour traiter de grandes quantités de données, aider à la découverte de nouvelles molécules et découvrir des biomarqueurs est particulièrement prometteur. Enfin, mieux prévenir en encadrant davantage l’usage des antimicrobiens partout dans le monde et dans toutes les dimensions de la santé humaine et animale. Il est également essentiel d’améliorer le traitement des eaux usées ou de limiter les interactions humain-animal. L’objectif est clair : repousser autant que possible l’avènement d’une ère post-antibiotiques où des infections courantes redeviendraient mortelles.

Avec Lluis Quintana-Murci, responsable de l’unité Génétique évolutive humaine

Dans les années 1950, le chercheur J.B.S. Haldane émet l’hypothèse que la mutation génétique responsable des anomalies des globules rouges observée chez certaines populations africaines se maintient dans la population par la protection qu’elle confère contre le paludisme. L’hypothèse considérant les agents pathogènes comme une des pressions de sélection les plus fortes auxquelles l’être humain a été confronté a depuis été confirmée par de nombreuses études. Mais quels sont les impacts de cette pression de sélection sur notre système immunitaire ? Et avec quelles conséquences sur le risque de développer des maladies inflammatoires ou auto-immunes ? Une étude pilotée par une équipe de l’Institut Pasteur a permis d’analyser les mutations génétiques sur plusieurs centaines d’individus ayant vécu en Europe ces 10000 dernières années, permettant ainsi de retracer l’évolution du système immunitaire humain.

Un vieux mystère enfin élucidé

Les scientifiques de l’Institut Pasteur, de l’Université Paris Cité, du CNRS et du Collège de France ont utilisé la paléogénomique pour remonter 10 000 ans de notre histoire et tenter de tracer l’évolution dans le temps de centaines de milliers de mutations génétiques. Cette étude, publiée dans la revue Cell Genomics, repose sur l’analyse de la variabilité des génomes de plus de 2 800 individus ayant vécu en Europe sur une période couvrant le néolithique, l'âge du bronze, l'âge du fer, le Moyen Âge et le présent.

Ce travail de détectives du temps a permis de mettre en lumière un ensemble de mutations intervenues en réponse à une sélection naturelle « positive », réduisant le risque de développer des maladies infectieuses. Ces évènements, témoignant d’une adaptation génétique à l’environnement pathogénique, ont débuté relativement récemment sur l’échelle de l’histoire de l’Humanité, à l’âge du bronze, soit il y a environ 4 500 ans. Cette accélération « soudaine » de l’adaptation s’explique par l’intensification de la croissance démographique à cette période et par la propagation des maladies infectieuses du fait de l’intensification des échanges entre populations. En parallèle, les scientifiques ont également pu constater que les mutations associées au risque accru de troubles inflammatoires – dont la maladie de Crohn – ont, elles, augmenté en fréquence au cours des 10 000 dernières années.

« Ces résultats suggèrent que les deux phénomènes sont liés :  le risque de troubles inflammatoires ou auto-immuns a augmenté, en tout cas en grande partie, en raison d'une sélection positive de mutations permettant de mieux résister aux maladies infectieuses », explique Lluis Quintana-Murci.

Cellules dendritiques - Crédit : Institut Pasteur/Olivier Schwartz, Plateforme de Microscope électronique. Colorisation Jean Marc Panaud