ComCor : résultats et analyse critique sur l'étude sur les lieux et les circonstances de transmission du SARS-CoV-2

L’étude ComCor, qui a débuté en octobre 2020, inclut à ce jour 161 685 participants avec infection aiguë par le SARS-CoV-2, dont 28 881 personnels soignants. L’étude permet de décrire les lieux et les circonstances de contamination par le SARS-CoV-2, et comporte deux volets :

• Un volet descriptif des contaminations par le SARS-CoV-2. Dans cette première partie de l’étude, les chercheurs s’intéressent aux caractéristiques démographiques des personnes infectées, à leurs pratiques des gestes barrières, des tests diagnostiques, de l’isolement, et aux circonstances de contamination, notamment lorsque ces personnes savent qui les a infectées ou pensent savoir à quelle occasion elles ont été contaminées. Ces informations ont été obtenues par l’envoi d’un mail par la Caisse nationale de l’Assurance maladie (Cnam) aux personnes récemment diagnostiquées positives pour le SARS-CoV-2 et répertoriées dans la base Contact Covid, avec un lien vers un questionnaire en ligne.
   
• Un volet analytique, appelé étude cas-témoin, sur les facteurs associés avec l’infection par le SARS-CoV-2. Pour cette deuxième partie de l’étude, les chercheurs comparent les « expositions », c’est-à-dire les caractéristiques socio-démographiques, pratiques, comportements, ou lieux visités des personnes infectées (les cas) avec celles d’un groupe non infecté (les témoins). Les témoins pour cette étude ont été recrutés par IPSOS (entreprise de sondages française), et ont été « appariés », c’est-à-dire choisis pour avoir le même âge, le même sexe, et le même lieu de résidence que les cas. Cas et témoins ont répondu au même questionnaire portant pour les cas sur les 10 jours précédant le début des symptômes (ou la date du test pour ceux qui se sont fait dépister pour un autre motif), et pour les témoins sur les dix jours précédant le remplissage du questionnaire. Une exposition apparaissant plus fréquemment dans les réponses des cas comparées aux témoins est associée à un sur-risque d’infection.  Cette augmentation du risque est présentée sous la forme d’un risque relatif, qui est le ratio du risque d’être infecté pour les exposés comparés aux non-exposés (appelé odds-ratio dans les études cas-témoins).

Les deux volets de l’étude sont complémentaires. Le premier volet apporte des informations détaillées sur les lieux et circonstances de transmission quand la personne source de l’infection est connue, ou quand l’évènement à l’origine de la contamination est suspecté. Il s’agira avant tout du milieu familial, amical, ou professionnel. Le deuxième volet permet de couvrir l’ensemble des lieux et circonstances de contamination, qu’ils aient été identifiés par le participant ou non.

Principaux résultats de l’étude ComCor

Interprétation de l’étude ComCor

Conclusion sur l’étude ComCor

Comme pour toute étude épidémiologique, avant de tirer des conclusions et proposer des recommandations, il faut réaliser une analyse critique des résultats en répondant aux questions suivantes :

1. Quel est le rôle possible des fluctuations d’échantillonnage à l’origine des résultats ?

2. Quels sont les biais potentiels de l’étude ?

3. Les résultats sont-ils en accord avec ce que nous savons de la physiopathologie de la transmission du virus ?

4. Les résultats sont-ils retrouvés dans d’autres études nationales et internationales ?

1. Quel est le rôle possible des fluctuations d’échantillonnage à l’origine de ces résultats ?

Toute étude épidémiologique repose sur l’analyse d’échantillons d’individus. Il y a donc une part d’aléatoire dans le recrutement des participants, et on peut s’interroger sur l’impact que cet alea peut avoir sur les résultats de l’étude. Pour répondre à cette interrogation, les chercheurs ont utilisé dans la communication des résultats les intervalles de confiance à 95%. Prenons par exemple l’estimation du sur-risque associé au fait d’avoir un enfant au lycée comparé à des adultes qui n’ont pas d’enfant au lycée : 1,29, soit une augmentation de risque de 29% (page 35 du rapport d’analyse de mars 2021). L’intervalle de confiance à 95% est 1,19-1,40. De façon simplifiée, on peut dire que l’on est à 95% confiants que cet intervalle contient la valeur réelle de l’augmentation du risque d’être infecté si on a un enfant au lycée, augmentation du risque qui se situe donc quelque part entre +19% et +40%. Si l’intervalle ne contient pas 1, ce qui est le cas ici (la borne inférieure, 1,19, est supérieure à 1), on considère que le résultat est statistiquement significatif. Cela veut dire que l’augmentation que l’on a observée n’est vraisemblablement pas le résultat de fluctuations aléatoires d’échantillonnage. D’une façon générale, on peut dire que les effectifs de l’étude ComCor sont maintenant élevés, et que cette étude a une bonne puissance statistique : elle est capable de montrer une différence de risque d’intérêt épidémiologique entre deux groupes quand cette différence existe.

2. Quels sont les biais potentiels de l’étude ?

Ils sont nombreux, comme pour toute étude épidémiologique observationnelle. Il est donc important de les analyser, et de voir jusqu’à quel point ils peuvent invalider ou non les résultats de l’étude. Il existe typiquement trois types de biais dans les études épidémiologiques :

a) Biais de sélection ;

b) Biais de classement ;

c) Biais de confusion.
 

a) Biais de sélection

Le biais de sélection intervient quand la population étudiée n’est pas représentative de la population que l’on a voulu échantillonner. C’est probablement le biais le plus important de l’étude ComCor. Voici les étapes entre l’éligibilité pour l’étude, et la participation à l’étude.

L’important est de savoir dans quelle mesure ces biais de sélection ont pu influencer les résultats de l’étude. La sélection d’une population plus jeune, plus féminine, de niveau socio-économique plus élevé, et vraisemblablement plus sensible aux questions relatives à la santé, a sans doute influencé les résultats sur les pratiques tels que le respect des gestes barrières, la rapidité du recours au test diagnostique ou à l’isolement. Pour l’étude cas-témoin, on peut penser que ce biais de sélection lié au remplissage du questionnaire a vraisemblablement opéré de la même façon pour les cas et les témoins. Dès lors, les résultats de l’étude cas-témoins ne seront pas biaisés si l’augmentation du risque d’être infecté associée aux pratiques, comportements, et lieux visités ne varie pas selon les catégories d’âge, de sexe, ou de niveau socio-économique.  Cette hypothèse a été explorée dans l’analyse par des tests dits d’interaction et aucune différence n’a été trouvée, ce qui permet de penser que ces biais n’ont pas eu beaucoup d’influence sur les résultats de l’étude. En revanche, les biais de sélection qui s’appliquent seulement à un groupe (cas ou témoins) et pas à l’autre, peuvent avoir une influence sur les résultats. Il s’agit par exemple de l’exclusion de certaines catégories professionnelles des envois de mail par la Cnam, qui font que les analyses de risque associé aux catégories professionnelles couvertes par des régimes spéciaux ne sont pas valides.
 

b) Biais de classement

Le biais de classement se rapporte aux erreurs de classification / mesure de la maladie ou des expositions étudiées. Dans le cas de ComCor, ce biais se rapporte aux erreurs sur le statut infecté / non infecté des cas ou des témoins, et aux erreurs sur la mesure des expositions, c’est-à-dire comportements, pratiques ou lieux visités par les participants à l’étude.

 

c) Biais de confusion

Les biais de confusion sont liés à une variable associée à l’exposition et à la maladie, qui peut ainsi créer une fausse association, ou la faire disparaître.  Par exemple, le risque plus élevé d’infection chez les personnes fréquentant bars et restaurants en octobre pourrait avoir été dû au fait que les personnes fréquentant bars et restaurants ont également plus souvent participé à des réunions privées que celles ne fréquentant pas les bars et les restaurants.  Et ce serait la participation à des réunions privées qui serait à l’origine de leur sur-risque d’infection et non la fréquentation des bars et des restaurants. Pour prendre en compte ces biais de confusion, on effectue un « ajustement » pour les autres expositions grâce à des modèles d’analyse multivariée telle la régression logistique : ce faisant, on rend les sujets fréquentant les bars et les restaurants « identiques » à ceux ne les fréquentant pas pour toutes les variables inclues dans le modèle, y compris la participation à des réunions privées. Le fait que dans notre modèle l’augmentation de risque associé à la fréquentation des bars et des restaurants persiste après ajustement pour la participation à des réunions privées suggère que l’augmentation du risque d’être infecté associée à la fréquentation des bars et des restaurants n’est pas due à la participation à des réunions privées. Les odds-ratios « multivariés » présentés dans les tableaux de résultats correspondent aux augmentations (ou diminutions) de risque associées à une exposition, « toutes choses égales par ailleurs », ou indépendamment des autres variables du modèle.

On peut soupçonner l’existence d’un effet de confusion dit « résiduel » pour certains résultats de l’étude. Par exemple, la diminution du risque d’infection associée à la fréquentation des bus traduit probablement un effet de confusion, selon lequel les personnes qui prennent plus souvent le bus ont d’autres pratiques moins à risque d’infection comparées aux personnes ne prenant pas le bus. La diminution du risque persistant après l’ajustement pour les autres variables dans le modèle, on parle d’effet de confusion résiduel. Cela traduit le fait que les autres pratiques associées à la fréquentation des bus et à moindre risque d’infection n’ont pas été mesurées dans l’étude, et donc ne peuvent pas être ajustées dans l’analyse. C’est pour cette raison que l’on ne parle pas d’effet protecteur de la fréquentation des bus, mais que l’on se contente d’évoquer le fait que la fréquentation des bus n’est pas associée à une augmentation du risque d’infection.
 

3. Les résultats sont-ils en accord avec ce que l'on sait de la physiopathologie de la transmission du virus ?

Une fois l’analyse des biais complétée, l’étape suivante consiste à s’interroger pour savoir si les résultats de l’étude sont compatibles avec ce que nous savons de la physiopathologie de la transmission du virus. Le virus comme on le sait maintenant se transmet via les postillons à une distance de moins d’un mètre, les surfaces contaminées par ces postillons, le contact physique direct, ou les aérosols en suspension dans les espaces clos. Le fait que les lieux à risque - les réunions privées, les bars, les restaurants, les salles de sport en intérieur, et les voitures partagées - soient des lieux clos où les gestes barrières ne peuvent pas, ou ont pu ne pas, être complètement respectés va dans le sens de ce que l’on sait sur la physiopathologie de la transmission du virus. De la même façon, le fait que les transports en commun, les commerces, les lieux culturels, et les amphithéâtres sont tous des lieux où les gestes barrières peuvent être respectés n’ont pas été associés à des sur-risque d’infection va également dans ce sens.

Les résultats concernant le sur-risque associé au fait d’avoir un enfant au collège et au lycée, mais pas dans le primaire, peut paraître surprenant. Néanmoins, plusieurs études suggèrent que les adolescents sont aussi susceptibles à l’infection par le virus, et contagieux, que ne le sont les adultes, alors que les enfants de moins de dix ans pourraient être moins susceptibles, et peut-être moins contagieux (1-3). Ceci pourrait expliquer pourquoi les adolescents représentent un risque plus important pour leur entourage familial que les enfants du primaire.

Attention, tous ces résultats pourraient être remis en question par l’arrivée de l’ensemble des variants d’intérêt du SARS-CoV-2 sur le territoire français.  Le variant anglais est environ 50% plus transmissible que le virus traditionnel. Les modes de transmission semblent être les mêmes, mais la contagiosité est supérieure, et la durée d’excrétion du virus chez les personnes infectées pourrait être plus longue.
 

4. Les résultats sont-ils retrouvés dans d’autres études nationales et internationales ?

Cette dernière étape de l’analyse critique des résultats d’une étude est importante. On peut imaginer que les biais présents dans une étude ne seront pas présents dans une autre, surtout si elle utilise une méthodologie différente.  Dès lors, retrouver les mêmes résultats dans d’autres études renforce la conviction que l’on peut avoir sur la validité des résultats, tandis que des résultats discordants invitent à la prudence.

La majeure partie des informations disponibles sur la transmission du SARS-CoV-2 dans la littérature scientifique vient de l’analyse des clusters, qui retrouvent comme lieux d’infection les bars, restaurants, vols en avion, croisières, trajets longue distance en bus, chorales, salles de sport et cours de danse en intérieur, rassemblements religieux, maisons de retraite, abattoirs, écoles, foyers de personnes en situation de précarité, et dortoirs pour travailleurs sur les chantiers (4-20). Ces études sont utiles pour identifier les lieux à risque et décrire les circonstances de transmission, mais ne donnent pas d’information sur les facteurs augmentant ou diminuant le risque de transmission.

Pour ce dernier type d’analyse, il faut avoir recours aux études type cas-témoins ou cohorte, et elles sont beaucoup moins nombreuses. Une étude cas-témoin aux Etats-Unis a mis en évidence le risque associé à la fréquentation des bars et des restaurants (21), et le rôle protecteur du télétravail (22). Une étude de cohorte a elle retrouvé une grande partie des facteurs associés à la transmission décrits dans l’étude ComCor, avec notamment le nombre de personnes vivant au domicile, la fréquentation des bars et des restaurants, les réunions privées, les lieux de travail, et les salles de sport. Ont également été identifiés la fréquentation des lieux de culte et les trajets en avion (23). La cohorte anglaise OPENSAFELY et deux enquêtes en ligne aux Etats-Unis ont elles retrouvé une augmentation de risque associé à la scolarisation des enfants, avec un risque plus élevé pour les adolescents comparés aux moins de 12 ans (24-25). Enfin, une étude de modélisation a permis de relier les cas de Covid-19 recensés à une échelle géographique fine dans dix villes américaines aux lieux de transmission comme bars, restaurants, salles de sport, hôtels, organisations religieuses, et cabinets médicaux via le suivi des déplacements de 98 millions d’individus grâce aux données de leur smartphone (26).  

Peu d’informations sont disponibles dans la littérature sur les professions à risque. On retrouve assez régulièrement les personnels de santé, les personnels d’aide à domicile, et les chauffeurs parmi les professions à risque (27-29). Les enseignants ne semblent pas avoir un risque augmenté malgré leur exposition aux élèves (30). Mais les données dans ce domaine semblent encore fragiles, et il est préférable de rester extrêmement prudents sur les enseignements que ComCor peut fournir vis-à-vis de la question des catégories professionnelles à risque.

 

Conclusion sur l’étude ComCor

Cette analyse des résultats de l’étude ComCor vise à illustrer la démarche scientifique en épidémiologie. Une étude en elle-même ne suffit pas à apporter des conclusions définitives. Elle doit d’abord être analysée de façon critique, pour en faire ressortir les forces et les faiblesses. Les résultats doivent ensuite être confrontés à leur plausibilité vis-à-vis des connaissances en biologie ou physiopathologie humaine. Enfin, les résultats se rajoutent à un corpus de connaissances déjà existantes et les font évoluer, confortant certains acquis, remettant en question d’autres. Les résultats (voir Principaux résultats de l'étude ComCor) sont ceux qui ont semblé avoir le mieux résisté à cette analyse critique. La prochaine étape de cette analyse critique est celle effectuée par les pairs, lors de la soumission de l’article scientifique à une revue. Les résultats publiés seront ceux qui auront été validés après examen critique par les pairs. Ils seront complétés par d’autres analyses (ComCor continue de recruter) et par les résultats d’autres études nationales et internationales.

 

Pour en savoir plus sur l’épidémiologie 

• MOOC « Concepts et méthodes en épidémiologie » sur la plateforme FUN, par Arnaud Fontanet (Inscription gratuite jusqu’au 9 mai 2021).
• Conférence et cours au Collège de France en accès libre (Arnaud Fontanet, Chaire de santé publique 2018/9) :
  
  • Leçon inaugurale : « L’épidémiologie, ou la science de l’estimation du risque en santé publique »
  • Cours sur les pandémies
  • Cours sur l’histoire de l’épidémiologie

 

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Références

1. Goldstein E, Lipsitch M, Cevik M. On the effect of age on the transmission of SARS-CoV-2 in households, schools and the community. J Infect Dis 2020;jiaa691.

2. Thompson  HA, Mousa  A,  Dighe  A, et al. SARS-CoV-2 setting-specific transmission rates: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2021 :ciab100.  doi:10.1093/cid/ciab100 pmid:33560412

3. Viner  RM, Mytton  OT,Bonell  C, et al. Susceptibility to SARS-CoV-2 infection among children and adolescents compared with adults: a systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatr2021;175:143-56. doi:10.1001/jamapediatrics.2020.4573 pmid:3297555

4. Lu J, Gu J, Li K, et al. COVID-19 Outbreak Associated with Air Conditioning in Restaurant, Guangzhou, China, 2020. Emerg Infect Dis 2020;26:1628–31.

5. Chau NVV, Hong NTT, Ngoc NM, et al. Superspreading Event of SARS-CoV-2 Infection at a Bar, Ho Chi Minh City, Vietnam. Emerg Infect Dis 2021;27:310-314.

6. Kwon KS, Park JI, Park YJ, Jung DM, Ryu KW, Lee JH. Evidence of Long-Distance Droplet Transmission of SARS-CoV-2 by Direct Air Flow in a Restaurant in Korea. J Korean Med Sci 2020;35:e415.

7. Furuse Y, Sando E, Tsuchiya N, et al. Clusters of Coronavirus Disease in Communities, Japan, January-April 2020. Emerg Infect Dis 2020;26:2176-2179. 

8. Leclerc QJ, Fuller NM, Knight LE, CMMID COVID-19 Working Group, Funk S, Knight GM. What settings have been linked to SARS-CoV-2 transmission clusters? Wellcome Open Res 2020;5:83. 

9. Murphy N, Boland M, Bambury N, et al. A large national outbreak of COVID-19 linked to air travel, Ireland, summer 2020. Euro Surveill 2020;25:2001624. 

10. Choi EM, Chu DKW, Cheng PKC, et al. In-Flight Transmission of SARS-CoV-2. Emerg Infect Dis 2020;26:2713–6.

11. Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G. Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill 2020;25: 2000180.

12. Shen Y, Li C, Dong H, et al. Community Outbreak Investigation of SARS-CoV-2 Transmission Among Bus Riders in Eastern China. JAMA Intern Med 2020;e205225.

13. Hamner L, Dubbel P, Capron I, et al. High SARS-CoV-2 Attack Rate Following Exposure at a Choir Practice - Skagit County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:606–10.

14. Jang S, Han SH, Rhee J-Y. Cluster of Coronavirus Disease Associated with Fitness Dance Classes, South Korea. Emerg Infect Dis 2020;26:1917–20.

15. Yong SEF, Anderson DE, Wei WE, et al. Connecting clusters of COVID-19: an epidemiological and serological investigation. Lancet Infect Dis 2020;20:809–15.

16. Arons MM, Hatfield KM, Reddy SC, et al. Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections and Transmission in a Skilled Nursing Facility. N Engl J Med 2020;382:2081–90.

17. Günther T, Czech-Sioli M, Indenbirken D, et al. SARS-CoV-2 outbreak investigation in a German meat processing plant. EMBO Mol Med 2020;12:e13296.

18.  Stein-Zamir C, Abramson N, Shoob H, et al. A large COVID-19 outbreak in a high school 10 days after schools’ reopening, Israel, May 2020. Euro Surveill 2020;25:2001352.

19. Baggett TP, Keyes H, Sporn N, Gaeta JM. Prevalence of SARS-CoV-2 Infection in Residents of a Large Homeless Shelter in Boston. JAMA 2020;323:2191–2.

20. Chew MH, Koh FH, Wu JT, et al. Clinical assessment of COVID-19 outbreak among migrant workers residing in a large dormitory in Singapore. J Hosp Infect 2020;106:202–3.

21. Fisher KA, Olson SM, Tenforde MW, et al. Telework Before Illness Onset Among Symptomatic Adults Aged ≥18 Years With and Without COVID-19 in 11 Outpatient Health Care Facilities - United States, July 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:1648–53.

22. Fisher KA, Tenforde MW, Feldstein LR, et al. Community and Close Contact Exposures Associated with COVID-19 Among Symptomatic Adults ≥18 Years in 11 Outpatient Health Care Facilities - United States, July 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:1258–64.

23. Nash D, Rane M, Chang M, et al. Recent SARS-CoV-2 seroconversion in a national, community-based prospective cohort of U.S. adults. 2021. medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.12.21251659

24. Forbes H, Morton CE, Bacon S, et al. Association between living with children and outcomes from covid-19: OpenSAFELY cohort study of 12 million adults in England. BMJ. 2021;372:n628. doi: 10.1136/bmj.n628.

25. Lessler J, Grabowski MK, Grantz KH, et al. Household COVID-19 risk and in-person schooling. medRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2021.02.27.21252597

26.  Chang S, Pierson E, Koh PW, et al. Mobility network models of COVID-19 explain inequities and inform reopening. Nature 2021; 589:82-87.

27.  Magnusson K, Nygard K, Methi, et al. Occupational risk of Covid-19 in the 1st and 2nd wave of infection. medRxiv Oct 2020 https://doi.org/10.1101/2020.10.29.20220426

28. Chen YH, Glymour M, Riley A, et al. Excess mortality associated with the COVID-19 pandemic among Californians 18–65 years of age, by occupational sector and occupation: March through October 2020. medRxiv, Jan 2021. https://doi.org/10.1101/2021.01.21.21250266

29. Lan F-Y, Wei C-F, Hsu Y-T, Christiani DC, Kales SN. Work-related COVID-19 transmission in six Asian countries/areas: A follow-up study. PloS One 2020;15(5):e0233588.

30. European Centre of Disease Control and Prevention. COVID-19 in children and the role of school settings in transmission - first update. 2020. Availbale from: https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/children-and-school-settings-covid-19-transmission