Pourquoi chacun de nous répond différemment à une infection ou à un vaccin ? Pourquoi certaines personnes sont allergiques au pollen ? Autant de questions qui restent encore sans réponse en biologie et dans les sciences médicales. Le laboratoire d’excellence Milieu Intérieur, coordonné à l’Institut Pasteur par le Dr Lluis Quintana-Murci, directeur de recherche CNRS, vient de décrire à grande échelle la variation du système immunitaire dans la population française. Le consortium a étudié pour cela une large collection biologique provenant de 1000 Français volontaires, âgés de 20 à 69 ans. Explications.
L’immunologie, la branche de la biologie qui étudie notre système immunitaire, s’est longtemps concentrée sur la dissection des mécanismes moléculaires qui régissent notre réponse physiologique aux infections, en considérant cependant qu’elle ne changeait pas d’un individu à l’autre. Une hypothèse mise à mal par plusieurs études récentes, suggérant que nous ne sommes pas égaux face aux pathogènes. Notre âge, notre sexe, notre passé infectieux, notre patrimoine génétique, peuvent influencer notre système immunitaire, et nous rendre plus susceptibles aux maladies. Identifier ces facteurs qui modulent notre immunité est devenu l’enjeu principal de la médecine de précision, une médecine du futur qui vise à proposer au patient un traitement médical adapté à ses particularités individuelles.
Afin de décrire à grande échelle la variation du système immunitaire dans la population française, une trentaine de scientifiques issus de plusieurs centres de recherche se sont réunis autour d’un laboratoire d’excellence (ou LabEx) nommé Milieu intérieur (financé par le programme des Investissements d’Avenir), coordonné à l’Institut Pasteur par le Dr Lluis Quintana-Murci, directeur de recherche CNRS. Ce consortium a établi une large collection biologique provenant de 1000 donneurs non-malades recrutés à Rennes, incluant 500 Françaises et 500 Français, âgés de 20 à 69 ans. « Leur sang, leur ADN, leur historique vaccinal et médical, les bactéries vivant dans leur intestin et leur nez, ont été collectés, mesurés et scrutés pour cette vaste étude », explique Lluis Quintana-Murci. Les premiers résultats de l'analyse de cette cohorte entière viennent d’être publiés dans les revues PNAS du 27 décembre 2017 et Nature Immunology du 23 février 2018.
Variation du système immunitaire et différences de sexe et d’âge
A l’aide d’un système ex vivo, les chercheurs ont mesuré, dans les échantillons sanguins des 1000 donneurs, les changements d’expression de gènes de l’immunité suite à leur exposition à différents virus, bactéries, et champignons. En parallèle, « nous avons déterminé les caractéristiques moléculaires des globules blancs, ou leucocytes, composant le sang de tous les donneurs, avec une résolution sans précédent », indique Etienne Patin, chercheur CNRS et auteur de cette étude. Les deux études confirment qu’une grande partie de la variation du système immunitaire entre individus est due à des différences de sexe et d’âge. « Mais la consommation de cigarettes, et l’infection asymptomatique par le cytomégalovirus, qui concerne 35% de la population, ont également un impact majeur sur notre composition sanguine, ce qui pourrait expliquer que des fumeurs et des personnes infectées par ce virus puissent avoir une plus grande susceptibilité aux infections. »
Variations génétiques et risque de maladies
Les chercheurs ont voulu ensuite déterminer si notre patrimoine génétique pouvait contribuer aux différences de réponse immunitaire entre individus. Résultat surprenant, « nous avons identifié des centaines de variations génétiques qui changent l’expression de molécules clés de la réponse immunitaire, souligne Lluis Quintana-Murci, dont certaines sont associées à un plus grand risque de développer des maladies telles que l’allergie aux pollens, le lupus érythémateux, ou encore le diabète de type 1. » Des résultats qui éclairent d’un jour nouveau les causes potentielles, encore obscures, de ces pathologies.
Le Laboratoire d’Excellence Milieu Intérieur (ou LabEx Milieu intérieur) s’apprête maintenant à déterminer si nos flores intestinale et nasale, ainsi que notre épigénétique – ces modifications transitoires de notre ADN – contribuent elles aussi à nos différences immunitaires. Plus généralement, la large bio-banque générée dans le cadre de ce consortium facilitera l’identification de facteurs de risques aux maladies, ouvrant la voie à une médecine de précision des maladies infectieuses et auto-immunes.
Source 1
Distinctive roles of age, sex, and genetics in shaping transcriptional variation of human immune responses to microbial challenges, PNAS, 27 décembre 2017.
Barbara Piasecka a,b, Darragh Duffy b,c,d, Alejandra Urrutia c,d,e, Hélène Quach a,f,g, Etienne Patin a,f,g, Céline Posseme b, Jacob Bergstedt h,i, Bruno Charbit b, Vincent Rouilly b, Cameron R. MacPherson b, Milena Hasan b, Benoit Albaud j, David Gentien j, Jacques Fellay k,l, Matthew L. Albert b,c,d,e, Lluis Quintana-Murci a,f,g, the Milieu Intérieur Consortium.
a. Unit of Human Evolutionary Genetics, Institut Pasteur, 75015 Paris, France;
b. Center for Translational Research, Institut Pasteur, 75015 Paris, France;
c. Laboratory of Dendritic Cell Immunobiology, Department of Immunology, Institut Pasteur, 75015 Paris, France;
d. INSERM U1223, 75015 Paris, France;
e. Department of Cancer Immunology, Genentech Inc., San Francisco, CA 94080;
f. CNRS Unité de Recherche Associée 3012, 75015 Paris, France;
g. Center of Bioinformatics, Biostatistics and Integrative Biology, Institut Pasteur, 75015 Paris, France;
h. Department of Automatic Control, Lund University, Lund SE-221, Sweden;
i. International Group for Data Analysis, Institut Pasteur, 75015 Paris, France;
j. Translational Research Department, Genomic Platform, Institut Curie, Paris Sciences et Lettres Research University, 75248 Paris, France;
k. School of Life Sciences, École Polytechnique Fédérale de Lausanne, 1015 Lausanne, Switzerland;
l. Swiss Institute of Bioinformatics, 1015 Lausanne, Switzerland
Source 2
Natural variation in innate immune cell parameters is preferentially driven by genetic factors, Nat Immunol, 23 février 2018
Etienne Patin1-3,26, Milena Hasan4,26, Jacob Bergstedt5,6,26, Vincent Rouilly3,4, Valentina Libri4, Alejandra Urrutia4,7-9, Cécile Alanio4,7,8, Petar Scepanovic10,11, Christian Hammer10,11, Friederike Jönsson12,13, Benoît Beitz4, Hélène Quach1-3, Yoong Wearn Lim9, Julie Hunkapiller14, Magge Zepeda15, Cherie Green16, Barbara Piasecka1-4, Claire Leloup14, Lars Rogge4,17, François Huetz18,19, Isabelle Peguillet20-22, Olivier Lantz20-23, Magnus Fontes6,24, James P. Di Santo4,8,25, Stéphanie Thomas4,7,8, Jacques Fellay9,10, Darragh Duffy4,7,8, Lluís Quintana-Murci1-3,27, Matthew L. Albert4,7-9,27, the Milieu Intérieur Consortium.
1Unit of Human Evolutionary Genetics, Department of Genomes & Genetics, Institut Pasteur, Paris 75015, France
2CNRS URA3012, Paris 75015, France
3Center of Bioinformatics, Biostatistics and Integrative Biology, Institut Pasteur, Paris 75015, France
4Center for Translational Science, Institut Pasteur, Paris 75015, France
5Department of Automatic Control, Lund University, Lund SE-221, Sweden
6International Group for Data Analysis, Institut Pasteur, Paris 75015, France
7Laboratory of Dendritic Cell Immunobiology, Department of Immunology, Institut Pasteur, Paris 75015, France
8INSERM U1223, France
9Department of Cancer Immunology, Genentech, South San Francisco, California 94080, USA
10School of Life Sciences, École Polytechnique Fédérale de Lausanne, Lausanne 1015, Switzerland
11Swiss Institute of Bioinformatics, Lausanne 1015, Switzerland
12Antibodies in Therapy and Pathology, Department of Immunology, Institut Pasteur, Paris 75015, France
13INSERM U1222, France
14Department of Human Genetics, Genentech, South San Francisco, California 94080, USA
15Employee Donation Program, Genentech, South San Francisco, California 94080, USA
16Department of Development Sciences, Genentech, South San Francisco, California 94080, USA
17Immunoregulation Unit, Department of Immunology, Institut Pasteur, Paris 75015, France
18INSERM U783, Faculté de Médecine, Site Necker-Enfants Malades, Université Paris Descartes, Paris 75015, France
19Lymphocyte Population Biology, CNRS URA 1961, Institut Pasteur, Paris 75015, France
20Center of Clinical Investigations CIC-BT1428 IGR/Curie, Paris 75005, France
21Equipe Labellisée de la Ligue de Lutte Contre le Cancer, Institut Curie, Paris 75005, France
22Department of Biopathology, Institut Curie, Paris 75005, France
23INSERM/Institut Curie U932, France
24Centre for Mathematical Sciences, Lund University, Lund SE-221, Sweden
25Innate Immunity Unit, Institut Pasteur, Paris 75015
26These authors contributed equally to this work
27These authors jointly directed this work.
