Dans de très rares cas, des enfants ayant contracté le Covid-19 développent une inflammation sévère 4 à 6 semaines suivant leur infection par le virus SARS-CoV-2. Pour les deux tiers, ce syndrome inflammatoire atteint le cœur, entraînant des cas de myocardite. Dans une étude parue dans la revue MED, des chercheurs, médecins et enseignants chercheurs de l’Inserm, de l’AP-HP et d’Université de Paris à l’Institut Imagine, en collaboration avec l’Institut Pasteur, ont analysé le sang d’une cohorte de 56 patients jeunes ayant été hospitalisés à l’Hôpital Necker Enfants-Malades AP-HP. Ils ont ainsi pu identifier l’expression anormale de plusieurs gènes associés à la survenue de formes sévères de myocardite. Cette signature moléculaire pourrait, à terme, permettre d’identifier les enfants à risque de développer cette inflammation cardiaque rare.
Certains enfants infectés par le SARS-Cov-2 développent des inflammations sévères quatre à six semaines après leur infection, avec des symptômes variés : fièvre, douleurs gastriques, éruptions cutanées… Dans environ 70% des cas, ce syndrome inflammatoire dit « multisystémique » s’étend au myocarde, muscle assurant les contractions cardiaques. Ces cas sévères de myocardites ont été signalés pour la première fois en Angleterre, au mois de mars 2020, avant d’être observés en Italie, en France, puis partout dans le monde. Comment expliquer ces formes rares ?
Des analyses de pointe
Dans une étude parue dans MED, nouveau journal créé par la revue Cell, menée par les chercheurs Inserm Frédéric Rieux-Laucat et Mickaël Ménager (*) au sein de deux laboratoires de l’Institut Imagine (Inserm, Université de Paris, AP-HP), en collaboration avec des médecins de l’Hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP et de l’Institut Pasteur, ont mené des investigations moléculaires de pointe pour répondre à cette question. Résultat : ils ont identifié plusieurs gènes associés à la survenue de formes sévères de myocardite chez ces enfants.
Pour y arriver, les auteurs ont analysé les prélèvements sanguins de 56 enfants hospitalisés entre le 6 avril et le 30 mai 2020. Au total, 30 avaient développé un syndrome inflammatoire multisystémique consécutif à une infection au SARS-CoV-2, dont 21 avec une forme sévère de myocardite, et 9 sans myocardite. « Pour comprendre la différence entre ces deux groupes de patients, nous avons mené plusieurs analyses utilisant des techniques de pointe : un dosage ultra-sensible des cytokines – les hormones du système immunitaire permettant une réponse adaptée en cas d’infection –, une caractérisation de la composition des cellules du sang, et une analyse de l’expression des gènes cellule par cellule », explique Mickaël Ménager.
Trois anomalies moléculaires
Résultat : dans les deux groupes, les chercheurs ont mis en évidence une diminution du nombre de monocytes et de cellules dendritiques (globules blancs), ainsi qu’une augmentation du taux de cytokines inflammatoires et une suractivation de ce qu’on appelle « la voie NF-kB » au sein de ces cellules. « Il s’agit d’une voie moléculaire permettant d’activer un ensemble de gènes, aboutissant à la production de protéines chargées d’orchestrer la réponse immunitaire, résume Frédéric Rieux-Laucat. Or, c’est précisément la suractivation de ce système qui, chez ces patients, déclenche une hyperinflammation ».
En comparant plus finement les cellules dendritiques et les monocytes des deux groupes, les auteurs ont observé trois anomalies spécifiques des patients avec myocardite : un défaut d’inhibition dans la voie NF-kB, une surproduction de « TNF-α » (cytokine impliquée dans l’activation de la voie NF-kB), et enfin un défaut de réponse aux interférons de type I et II (cytokines impliquées dans la régulation de l’inflammation).
Toutes ces anomalies peuvent s’expliquer par une expression anormale de certains gènes. Afin d’identifier ces gènes, les auteurs ont procédé à une analyse génétique cellule par cellule. « Nous avons ainsi pu identifier et valider plus d’une centaine de gènes surexprimés spécifiquement dans les monocytes et les cellules dendritiques de patients avec formes sévères de myocardite », explique Mickaël Ménager. Cette signature moléculaire pourrait, à terme, permettre la mise au point de tests pour identifier les patients à risque de développer ces inflammations cardiaques sévères.
(*) Frédéric Rieux-Laucat est directeur du laboratoire d’Immunogénétique des maladies auto-immunes pédiatriques. Mickaël Ménager est directeur du laboratoire « réponses inflammatoires et réseaux transcriptomiques dans les maladies » et responsable du LabTech Single-Cell@Imagine, plateforme dédiée à l’étude de l’expression des gènes cellule par cellule.
Source
A monocyte/dendritic cell molecular signature of SARS-CoV-2-related multisystem inflammatory syndrome in children with severe myocarditis, MED, 10 septembre 2021
Camille de Cevins1,2, Marine Luka1,3, Nikaïa Smith4, Sonia Meynier5, Aude Magérus5, Francesco Carbone1,3, Víctor García Paredes1,3, Laura Barnabei5, Maxime Batignes1, Alexandre Boullé1, Marie-Claude Stolzenberg5, Brieuc P. Pérot1, Bruno Charbit6, Tinhinane Fali1, Vithura Pirabakaran5, Boris Sorin5, Quentin Riller5, Ghaith Abdessalem1, Maxime Beretta7,8 Ludivine Grzelak9, Pedro Goncalves10,11, James P. Di Santo10,11, Hugo Mouquet7,8, Olivier Schwartz9, Mohammed Zarhrate12, Mélanie Parisot12, Christine Bole-Feysot12, Cécile Masson13, Nicolas Cagnard13, AurélienCorneau14, Camille Brunaud5, Shen-Ying Zhang15,16, Jean-Laurent Casanova15,16,17, Brigitte Bader-Meunier17, Julien Haroche18, Isabelle Melki17,19, Mathie Lorrot20, Mehdi Oualha21, Florence Moulin21, Damien Bonnet22, Zahra Belhadjer22, Marianne Leruez23, Slimane Allali24, Christèle Gras-Leguen25, Loïc de Pontual26, AlainFischer17,27,28, Darragh Duffy4,6, Fredéric Rieux-Laucat5, Julie Toubiana,2,4,29, Mickaël M.Ménager1,3
1 Université de Paris, Imagine Institute, Laboratory of Inflammatory Responses and Transcriptomic Networks in Diseases, Atip-Avenir Team, INSERM UMR 1163, 75015 Paris, France
2 Molecular Biology and Genomics, Translational Sciences, Sanofi R&D, Chilly-Mazarin, France
3 Labtech Single-Cell@Imagine, Imagine Institute, INSERM UMR 1163, 75015 Paris, France
4 Translational Immunology Lab, Department of Immunology, Institut Pasteur, 75015 Paris, France
5 Université de Paris, Imagine Institute Laboratory of Immunogenetics of Pediatric Autoimmune Diseases, INSERM UMR 1163, 75015 Paris, France
6 Cytometry and Biomarkers UTechS, CRT, Institut Pasteur, 75015, Paris, France
7 Humoral Immunology Laboratory, Department of Immunology, Institut Pasteur, 75015, Paris, France
8 INSERM U1222, Institut Pasteur, 75015, Paris, France
9 Virus and Immunity Unit, Department of Virology, Institut Pasteur, 75015, Paris, France
10 INSERM U1223, Institut Pasteur, 75015, Paris, France
11 Innate Immunity Unit, Department of Immunology, Institut Pasteur, 75015, Paris, France
12 Genomics Core Facility, Institut Imagine-Structure Fédérative de Recherche Necker, INSERM U1163 et INSERM US24/CNRS UMS3633, Paris Descartes Sorbonne Paris Cite University, Paris, France
13 Bioinformatics Platform, Structure Fédérative de Recherche Necker, INSERM UMR1163, Université de Paris, Imagine Institute, Paris, France
14 Sorbonne Université, UMS037, PASS, Plateforme de Cytométrie de la Pitié-Salpêtrière CyPS, 75013 Paris, France
15 Université de Paris, Imagine Institute, Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Necker Branch, INSERM, 75015 Paris, France
16 St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Rockefeller Branch, The Rockefeller University, New York, NY, USA
17 Department of Paediatric Immuno-Haematology and Rheumatology, Reference Center for Rheumatic, AutoImmune and Systemic Diseases in Children (RAISE), Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP), 75015 Paris, France
18 Department of Immunology and Infectious Disease (CIMI-Paris), Pitié-Salpêtrière University Hospital, Sorbonne Université, AP-HP, 75013 Paris, France
19 Department of Pediatrics, Robert-Debré University Hospital, AP-HP, Université de Paris, Paris, France
20 Department of Pediatrics, Armand-Trousseau University Hospital, AP-HP, 75012 Paris, France
21 Pediatric Intensive Care Unit, Necker-Enfants Malades University Hospital, AP-HP, Université de Paris, 75015 Paris, France
22 M3C-Necker Enfants Malades, AP-HP, Paris, France
23 Virology Laboratory, Necker-Enfants Malades University Hospital, AP-HP, Université de Paris, 75015 Paris, France
24 Department of General Paediatrics and Paediatric Infectious Diseases, Necker-Enfants Malades University Hospital, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP), Université de Paris, 75015 Paris, France
25 Pediatric Department, Nantes University Hospital, CIC 1413, INSERM, 44000 Nantes, France
26 Department of Pediatrics, Jean Verdier Hospital, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris 13 University, Bondy, France
27 Université de Paris, Imagine Institute, INSERM UMR 1163, 75015 Paris, France
28 Collège de France, Paris, France
29 Institut Pasteur, Biodiversity and Epidemiology of Bacterial Pathogens, Paris, France