L’atrophie optique dominante (AOD) est l’une des formes de maladie mitochondriale les plus courantes. Elle peut être causée par des mutations génétiques d’OPA1, entraînant une dysfonction mitochondriale. Des chercheurs de l’Institut Pasteur et du CNRS ont trouvé comment étudier et moduler l’effet des mutations génétiques d’OPA1.
Les mutations génétiques du gène de l’atrophie optique 1 (OPA1) provoquent une maladie appelée atrophie optique dominante (AOD). La plupart des patients concernés développent une atrophie optique isolée, c’est-à-dire une dégénérescence du nerf optique, mais près de 20 % souffrent d’un trouble neurologique plus grave (AOD+) qui ne s’explique pas totalement par la localisation ou la nature de la mutation d’OPA1 responsable de la maladie.
Un criblage à haut débit pour identifier les gènes capables d’empêcher la fragmentation mitochondriale
« Nous avons développé un pipeline d’analyse et d’imagerie mitochondriale qui nous a permis de réaliser un criblage phénotypique à haut débit de fibroblastes primaires de patients souffrant d’AOD+ », explique Timothy Wai, chercheur au CNRS et responsable du groupe Biologie mitochondriale à l’Institut Pasteur. La mutation génétique entraîne notamment une fragmentation mitochondriale, un phénomène au cours duquel la mitochondrie se divise en petites vésicules. L’équipe du chercheur a criblé 1 531 gènes codant pour le protéome mitochondrial (l’ensemble des protéines qui constituent la mitochondrie) et identifié 91 gènes modificateurs capables d’empêcher la fragmentation mitochondriale dans les fibroblastes issus de patients.
Cette découverte démontre, pour la première fois, que l’action d’autres gènes du protéome mitochondrial peut influer sur les anomalies provoquées par le déficit en OPA1 et illustre la complexité génétique de cette maladie rare. Par ailleurs, l’approche de criblage développée par ces scientifiques pourrait être appliquée directement aux cellules des patients qui souffrent de cette maladie incurable, aux fins d’une caractérisation plus personnalisée de l’AOD.
Source:
High-throughput screening identifies suppressors of mitochondrial fragmentation in OPA1 fibroblasts. EMBO Molecular Medicine, 20 mai 2021
Emma Cretin1,2, Priscilla Lopes1, Élodie Vimont1, Takashi Tatsuta3, Thomas Langer3,4, Anastasia Gazi5, Martin Sachse5, Patrick Yu-Wai-Man6-9, Pascal Reynier10,11, Timothy Wai1,2
1Mitochondrial Biology Group, Institut Pasteur, CNRS UMR 3691, Paris, France 2Université de Paris, Paris, France 3Max-Planck-Institute for Biology of Ageing, Cologne, Germany 4Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases (CECAD), University of Cologne, Cologne, Germany 5UTechS Ultrastructural Bio Imaging, Institut Pasteur, Paris, France 6Cambridge Centre for Brain Repair and MRC Mitochondrial Biology Unit, Department of Clinical Neurosciences, University of Cambridge, Cambridge, UK 7Cambridge Eye Unit, Addenbrooke's Hospital, Cambridge University Hospitals, Cambridge, UK 8Moorfields Eye Hospital, London, UK 9UCL Institute of Ophthalmology, University College London, London, UK 10Laboratoire de Biochimie et biologie moléculaire, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France 11Unité Mixte de Recherche MITOVASC, CNRS 6015, INSERM U1083, Université d'Angers, Angers, France
