COVID-19 : un candidat vaccin lentiviral administrable par voie nasale assure une protection stérilisante dans des modèles animaux

Des chercheurs du Laboratoire Commun Pasteur – TheraVectys viennent de publier dans Cell Host & Microbe¹ les résultats d’essais menés dans deux modèles pré-cliniques d’un candidat vaccin contre la COVID-19, utilisant un vecteur lentiviral, administrable par voie nasale. Cette étude montre que le candidat vaccin induit de fortes réponses de type anticorps, neutralisant très efficacement le SARS-CoV-2, ainsi qu’une réponse cellulaire abondante. La vaccination par la voie nasale par ce vecteur réduit d’une façon drastique la charge virale dans les poumons et prévient l’inflammation pulmonaire pathogénique. Ces travaux prouvent la grande efficacité de ce vaccin et le fait que son administration intranasale permet d’attirer les éléments de la réponse immunitaire protectrice dans les voies respiratoires supérieures, à la porte d’entrée du virus. Ces travaux avaient été publiés en pré-print sur BioRxiv le 24 juillet 2020.

« Un vaccin contre le coronavirus efficace est celui qui permet d’amener la protection vaccinale à la porte d’entrée du virus, à savoir les voies respiratoires. Les anticorps neutralisants présents dans le sang ne participent finalement que d’une façon partielle à la protection. Le vecteur lentiviral émerge comme un candidat vaccin prometteur pour être administré par la voie nasale pour induire une immunité mucosale presque stérilisante dans deux modèles animaux pré-cliniques très sensibles. » Pierre Charneau, Responsable de l’unité de Virologie Moléculaire et de Vaccinologie de l’Institut Pasteur, Directeur Scientifique de TheraVectys, Directeur du Laboratoire Commun aux deux entités.

Caractéristiques du candidat vaccin

La stratégie de vaccination développée dans cette étude est basée sur un vecteur vaccinal lentiviral, qui est un vecteur viral non-réplicatif et inoffensif. Une première injection d’un vecteur exprimant la protéine Spike ou Spicule en Français du SARS-CoV-2 a déclenché des titres d'anticorps très élevés dans le sérum des souris, avec une capacité de neutralisation in vitro comparable à celle des patients symptomatiques humains qui se sont rétablis de la COVID-19.

Une immunité cellulaire, reposant sur des lymphocytes T spécifiques a également été induite en abondance chez les animaux vaccinés. Malgré une activité neutralisante intense mesurée dans le sang, seule une légère protection, c’est à dire une réduction d’un facteur 10 de la charge virale pulmonaire, a été observée suite à un challenge par le virus SARS-CoV-2.

Dans une étude parallèle², il a été montré que les anticorps présents dans les muqueuses pulmonaires, du type IgA étaient beaucoup plus utiles pour la neutralisation du virus que les anticorps IgG présents dans le sang.

Il a donc été appliqué un schéma de vaccination « prime and target » (pour « amorcer et cibler ») dans lequel la réponse immunitaire a été initiée par une injection classique intra-musculaire, puis la réponse a été ciblée dans les voies respiratoires, par instillation du vaccin par la voie nasale.

En utilisant cette stratégie de vaccination « prime and target », l'activité neutralisante mesurée dans le sang n'a pas augmenté de manière substantielle. Cependant, un effet majeur sur la protection contre une épreuve virale a été obtenu avec une diminution d’un facteur >1000 de la charge virale pulmonaire, certains animaux étant sous les limites de détection du test RT-PCR. La forte protection conférée a également complètement inhibé l'inflammation pulmonaire et la tempête de cytokines, et a par conséquent empêché les lésions histopathologiques pulmonaires.

« Ces travaux introduisent la notion importante que l'activité neutralisante des anticorps mesurée dans le sérum sanguin n'est probablement pas corrélée au niveau de protection mais plutôt que la protection vaccinale contre le SARS-CoV-2 nécessite une immunité mucosale, et notamment des anticorps IgA, au niveau de la porte d'entrée du virus, à savoir les voies respiratoires supérieures », explique Laleh Majlessi, co-auteure de l’étude et directrice de recherche au sein du Laboratoire Commun Pasteur-TheraVectys.

Ces résultats obtenus chez des souris, chez lesquelles l’expression du récepteur humain du SARS-CoV-2 (ACE2 humain) a été induite artificiellement, a été confirmée chez le hamster, un modèle animal qui développe une pathologie sévère restituant naturellement la physiopathologie des formes sévères de la COVID-19 humaine et, en tant que tel, très prédictif de l'efficacité du vaccin chez l'homme. Encore une fois, la stratégie de vaccination « prime and target » a induit une protection très forte avec une réduction majeure de la charge virale pulmonaire sous la limite de détection, après épreuve par le virus SARS-CoV-2, ainsi qu’une très forte inhibition de l'inflammation pulmonaire, de la tempête de cytokines et des lésions histopathologiques pulmonaires.

Étant donné que la population cible principale du vaccin contre le SARS-CoV-2 est constituée de personnes âgées, une protection convaincante dans les modèles précliniques est indispensable pour un développement ultérieur. Un autre critère important sera la durée de la protection induite. Bien que ces expériences en cours prennent, par définition, du temps, une protection de longue date a déjà été démontrée avec la plate-forme vaccinale lentivirale dans plusieurs développements de vaccins antérieurs contre le SIV, le Zika, le virus du Nil occidental et les vaccins thérapeutiques anti-tumoraux dans divers modèles animaux.

Le développement de ce candidat vaccin COVID-19 intervient après la mise au point du premier test de séro-neutralisation, Lenti.S, de la même équipe du laboratoire commun Pasteur-TheraVectys, sous la direction scientifique du Docteur Pierre Charneau³.