Une équipe à l’assaut des mystères du microbiote, du cerveau et du système immunitaire
Comprendre les mécanismes microbiens impliqués dans le diabète, l’obésité, les maladies infantiles chroniques, les maladies du foie ou le cancer du côlon, tel est le quotidien de l’unité Microenvironnement et immunité dirigée par Gérard Eberl à l’Institut Pasteur. Une équipe de chercheurs persévérants et sachant se remettre en question pour mieux comprendre le microbiote et décrypter les interactions entre cerveau et système immunitaire pour améliorer la connaissance des maladies neurodégénératives. Immersion dans le laboratoire de Gérard Eberl.
Pour mieux comprendre la vie d’un laboratoire et le travail quotidien des chercheurs, le Journal de la Recherche vous propose de rencontrer régulièrement les équipes de l’Institut Pasteur. Lorsqu’on décide de plonger au cœur d’une unité de recherche, les questions se bousculent. Des questions, les scientifiques s’en posent aussi beaucoup. Tous les jours. Grâce à ces reportages réguliers, découvrez leurs métiers, le rôle et les espoirs de chacun.
C’est au rez-de-chaussée du bâtiment Metchnikoff, du nom de cet illustre chercheur russe recruté par Louis Pasteur et qui sera en 1908 co-lauréat avec Paul Ehrlich du prix Nobel de médecine pour ses travaux sur l’immunité, que l’on trouve le laboratoire de Gérard Eberl.
Son unité de recherche explore les mécanismes qui permettent à notre corps de se défendre. Elle commence par comprendre le vivant avant d’imaginer trouver des applicatifs cliniques. C’est l’apanage de la recherche fondamentale. Comment notre système immunitaire s’attaque-t-il aux bactéries pathogènes ? A quoi servent les microbes qui peuplent notre corps en nombre astronomique ? A quel moment et pour quelles raisons un microbe devient-il une menace ? Des questions auxquelles l’équipe de Gérard Eberl tente de répondre en étudiant le microbiote, cet ensemble constitué de micro-organismes (bactéries, champignons, virus, etc.) qui vivent en nous (sur la peau, dans l’estomac, dans les poumons, etc.) avec des rôles aussi diversifiés que la digestion de nos aliments, la protection contre des pathogènes ou la production de vitamines. Notre système immunitaire, sorte de ligne Maginot du corps humain, cohabite avec nos différents microbiotes qui font partie intégrante de son bon développement.
Quand l’hygiène fait apparaître de nouvelles maladies
Les recherches actuelles de l’unité Microenvironnement et immunité font écho à ce que Louis Pasteur, et d’autres à la fin du XIXè siècle comme Lister, ont apporté à la société et à la santé humaine en recommandant vivement la pratique de l’hygiène. Bon nombre de vies ont été sauvées sur des gestes aujourd’hui aussi anodins que se laver les mains ou encore stériliser les instruments chirurgicaux en milieu hospitalier.
Beaucoup de maladies infectieuses (tuberculose, rage, rougeole, variole, poliomyélite) connaissent une baisse vertigineuse. A l’inverse, ce sont progressivement les maladies inflammatoires (allergies, diabète, sclérose en plaque) qui explosent. « C’est comme si il y avait un prix à payer pour s’être (presque) débarrassés des infections », s’étonne Gérard Eberl. La théorie de l’hygiène suppose que l’équilibre du microbiote pourrait être perturbé par l’absence de certains microbes. « En recherche clinique, on le constate déjà : plus un enfant est exposé aux antibiotiques tôt dans la vie, plus il sera sujet aux allergies et aux maladies inflammatoires, proportionnellement aux taux d’antibiotiques utilisés », rappelle Gérard Eberl.
Les allergènes seraient donc beaucoup plus virulents sur un sujet qui n’aurait pas été exposé à certains microbes tôt dans la vie. Ce dérèglement du microbiote intestinal pourrait avoir des conséquences diverses - y compris neurodégénératives (consulter le Grand Programme Fédérateur Microbes & Brain) - plus tard dans la vie des sujets présentant une susceptibilité accrue aux maladies inflammatoires. Alors faut-il revenir à une hygiène moins stricte avec le risque de voir ressurgir certaines maladies infectieuses ? Gérard Eberl et son équipe cherchent où placer le curseur avec une résonnance clinique immédiate : développer des méthodes préventives contre l’allergie chez les enfants confrontés à ces problèmes.
De gauche à droite :
Ziad Alnabhani, Ferdinand Jagot Brunner, Gérard Eberl, François Déjardin, Sophie Dulauroy, Marion Rincel, Emelyne Lécuyer, Tinhinan Fali, Lucette Polomack, Jaechan Ryu, Bérengère Hugot, Maud Pascal et Stephen Cornick.
Une multitude de maladies étudiées du diabète au cancer du côlon
L’unité est structurée en trois groupes thématiques :
- microbiote (comprendre l’impact du microbiote sur les globules blancs),
- système nerveux (étudier les impacts des cellules nerveuses sur l’immunité)
- système immunitaire (étudier les globules blancs eux-mêmes).
Quatorze personnes composent cette unité. Doctorants, post-doctorants, ingénieurs et techniciens associent leurs expertises respectives pour atteindre un même but : comprendre les mécanismes microbiens qui jouent un rôle dans le développement de pathologies telles que le diabète, l’obésité, les maladies inflammatoires chroniques (maladie de Crohn, colite ulcéreuse), les maladies du foie ou le cancer du côlon.
Dans l’équipe, toutes et tous viennent de France, d’Israël, du Brésil, du Canada, de Corée, du Japon et de Suisse avec un langage scientifique commun et l’envie de faire avancer les projets de l’unité, le temps de leur intervention. Car bon nombre de ces chercheurs ne sont que de passage. Les post-doctorants – contrairement aux technicien(ne)s et aux ingénieurs – se succèdent parfois sur un seul et même projet.
« La force du travail de recherche c’est le doctorant et le post-doctorant, c’est le nerf de la recherche », résume Gérard. Et sans les techniciens et les ingénieurs, il n’y aurait pas de continuité dans le savoir et l’expérience. Il s’agit – comme pour le microbiote – d’un jeu d’équilibre qui sous-tend l’harmonie du groupe.
endif; ?>A New York ou Harvard, il faut parfois prendre un bus pour aller voir un collègue. A l’Institut Pasteur, les chercheurs se rencontrent tous spontanément et facilement, en traversant la rue.
Gérard Eberl a fait ses études en Suisse puis un post-doctorat à New York : « j’ai travaillé sur une molécule intrigante qui pouvait lier le système immunitaire avec le système nerveux. Cela m’a amené à étudier des globules blancs particuliers, impliqués dans le développement du système immunitaire. ». Il entre à l’Institut Pasteur via un groupe à 5 ans. Son projet retenu, il crée en 2005 son groupe Développement des tissus lymphoïdes ».
Il apprécie son environnement de travail pasteurien pour son Histoire, son attractivité mondiale mais aussi pour la transversalité de ses domaines de recherche et la proximité de ses laboratoires : « A New York ou Harvard, c’est très bien mais il faut parfois prendre un bus pour aller voir un collègue », souligne-t-il. A l’Institut Pasteur, les chercheurs se rencontrent tous spontanément et facilement, rien qu’en traversant la rue.
Aider à identifier le talent de chacun
L’emploi du temps d’un responsable d’unité (Principal Investigator / PI) est plutôt dense : l’animation scientifique – « il faut être là pour pouvoir discuter de la science, des expériences », la conception des projets de recherche, leur financement, les évaluations, l’enseignement. Et bien sûr les publications : « C’est le travail d’un chef d’unité de garantir une qualité de recherche optimale et la visibilité associée ». Gérard Eberl est également responsable du département d’immunologie à l’Institut Pasteur.
En plus de réajuster parfois les projets de ses collaborateurs, il se doit de les soutenir moralement dans les moments de doute : « Chaque personne est faite (et parfaite) pour quelque chose. Un des rôles importants du chef d’unité est d’aider à identifier le talent de chacun. Je suis aussi là pour conseiller les étudiants et postdoctorants sur le développement de leur carrière ».
Si l’ambiance est si conviviale dans l’unité, c’est sûrement dû en partie au style de management de Gérard Eberl qui laisse beaucoup de liberté à ses collaborateurs. Et aux moments plus informels où tous apprennent à se connaître autrement. Une soupape vitale pour conjurer le stress lié aux publications : « je me rappelle que pour un projet, on avait envoyé nos résultats pour une publication - le fruit de plusieurs années de recherche - et celle-ci avait été refusée. Grande détresse dans le laboratoire. On a finalement réécrit ces articles-là différemment, et on a réussi à obtenir deux publications dans les meilleures revues. De la détresse on est passé à l’euphorie », se rappelle Gérard Eberl. C’est aussi ça la recherche.
Des moments d’échanges pour se remettre en question
Chacun gère son projet en toute autonomie. « Je rencontre les personnes du laboratoire de façon périodique. Certains une fois par semaine, d’autres une fois par mois. On discute de l’avancement et du bien-fondé des expériences », précise Gérard Eberl. Au quotidien, c’est un travail plutôt solitaire. Un chercheur est parfois aidé dans ses manipulations mais dans l’ensemble, il est seul dans son projet avant de confronter ses travaux à ses confrères. Seul face à l’infiniment petit : « un type de cellule peut faire un projet », note François, l’ingénieur de l’équipe, comme pour mieux comprendre à quel niveau de détail se trouve la recherche aujourd’hui. Un projet dure en moyenne de 5 à 7 ans, et mène lui-même à de nouveaux projets.
Des rendez-vous réguliers avec le reste de l’équipe et les autres unités du département viennent enrichir la relative solitude des collaborateurs. Le jeudi entre 12h et 14h, c’est le lab-meeting. On y discute des affaires courantes. Puis, un « thésard » ou un « post-doc » présente ses résultats « bruts ». Tout le monde en discute collégialement et tente de résoudre les problèmes rencontrés. « C’est l’occasion d’avoir le point de vue de tous les collaborateurs présents et d’élargir notre angle de vue », détaille Sophie, technicienne de laboratoire. Il est crucial de pouvoir à tout moment réorienter son expérience ou ses manipulations pour ne pas faire fausse route. Le temps de la recherche est long et précieux, les voies sans issue nombreuses. C’est un travail exploratoire qui nécessite de se remettre en question constamment, notamment grâce au regard de ses pairs.
Des collaborations avec des experts en neurosciences
L’interdisciplinarité est au cœur de la recherche pasteurienne. La compréhension du corps humain comme une interconnexion complexe est néanmoins une science assez récente. Les chercheurs se sont d’abord attelés à connaitre chaque système (immunitaire, vasculaire, digestif, nerveux,…) à part avant de pouvoir étudier leur interdépendance. « On peut maintenant mesurer à quel point le cerveau est impliqué dans les réponses immunitaires », souligne Gérard. Il faut se donner les moyens d’explorer cette nouvelle frontière. Et le campus de l’Institut Pasteur, qui offre une large représentation des domaines de recherche (microbiologie, immunologie, neurosciences, etc.), est le creuset idéal pour collaborer étroitement avec d’autres laboratoires. Ainsi, quatre personnes de l’unité Microenvironnement et immunité travaillent sur la neuro-immunologie en collaboration avec Pierre-Marie Lledo, responsable de l’unité de Perception et mémoire olfactive. Et l’unité Stroma, inflammation et réparation tissulaire, dirigée par Lucie Peduto, participe aussi à leurs lab-meetings.
La persévérance, une qualité fondamentale
Les travaux des chercheurs sont guidés par un double objectif :
- le premier est le plus noble : comprendre pour pouvoir guérir un jour. La maladie d’Alzheimer pourrait-elle être en partie causée par un dérèglement intestinal ? Quel rôle joue le système immunitaire dans le développement de la maladie de Parkinson ? Pour l’équipe de Gérard Eberl, ces questions sont toujours présentes à l’esprit. L’important est de se poser les bonnes questions, de réaliser des expérimentations, de comprendre. Avec peut-être à la clé un passage de relais à la recherche dite clinique. « Nous avons fait le choix d’une recherche fondamentale tout en établissant des collaborations avec des cliniciens. Parfois, nos travaux de recherche fondamentale sont beaucoup plus proches des applications cliniques qu’on pourrait le croire », précise Gérard. C’est en cela qu’il s’agit d’une exploration : on ignore à l’avance à quel moment il sera possible de développer des applications cliniques à partir de découvertes fondamentales.
- le second objectif, plus concret, permet à la science d’avancer dans la connaissance du vivant : publier. Pour donner un avenir à ses travaux. Mais la publication en elle-même ne suffit pas. « Il faut beaucoup publier et bien publier. C’est-à-dire dans les revues scientifiques les plus cotées, qui bénéficient du meilleur facteur d’impact », explique Emelyne, post-doctorante depuis deux ans dans l’unité. Tout le système de financement de la recherche est organisé autour de ce principe. Chaque projet bien publié génère de nouveaux financements pour le poursuivre ou en initier d’autres qui à leur tour généreront de nouveaux budgets.
Le métier de chercheur n’est en soi pas très différent de bien d’autres: « il est nécessaire de produire un travail de qualité. Ceci est nécessaire, mais pas toujours suffisant », explique Gérard Eberl. « On peut travailler très bien mais sur une hypothèse fausse », poursuit-il. La pression qui s’exerce alors peut être étouffante. « Sur un projet qui peut parfois durer près d’une décennie, le temps de la recherche, il y a beaucoup de moments d’incertitudes, on a parfois envie de jeter l’éponge », prévient-il avant d’affirmer que « la qualité fondamentale du chercheur, c’est la persévérance, accepter la frustration, l’échec et savoir se relever ! ». Et on comprend bien pourquoi.
Emelyne Lécuyer, post-doctorante
Emelyne est arrivée en 2016 dans l’unité de Gérard Eberl pour sa deuxième expérience post-doctorale. Elle travaille sur les cellules lymphoïdes innées de type 3. Elle tente de comprendre le rôle de ces cellules en menant notamment des expérimentations sur leur fonction native.
Son passé universitaire (master en nutrition et thèse en laboratoire d’immunologie) la prédestine à intégrer une unité comme celle de Gérard Eberl. « Je suis arrivée ici parce que mon projet se trouve au confluent de l’immunologie et du métabolisme », confie-t-elle.
Sa journée-type ? Elle conçoit les expériences du jour, suit le déroulement des manipulations. Elle met en place les techniques qui vont lui permettre de confirmer ou d’infirmer ses hypothèses de départ. Le jeudi, à l’occasion du lab meeting, elle soumet ses résultats au reste de son unité et aborde avec eux les problématiques qu’elle a pu rencontrer. S’ensuit une discussion de science qui l’aide à poursuivre ses recherches avec un regard neuf.
Le projet sur lequel elle travaille a été initié en 2011. Deux post-doctorants se sont déjà succédé à son poste. François, l’ingénieur de l’équipe depuis 6 ans, qui l’appuie beaucoup sur ce projet, a connu ses deux prédécesseurs.
Pour Emelyne, l’Institut Pasteur est un lieu propice à la recherche d’excellence. « C’est un campus où la science est belle : innovante, collaborative et internationale », clame-t-elle. Sans oublier « les plateaux techniques [qui] sont extraordinaires, les technologies de pointe [qui] sont presque toutes représentées ». Même si son unité se focalise sur des recherches précliniques, « on va apporter les premières réponses à des mécanismes d’action physiopathologiques, des hypothèses qui pourront ensuite être testées en clinique avec des biopsies de patients », insiste-t-elle. En recherche fondamentale, on a plus que jamais besoin de faire le lien entre son sujet d’étude et l’amélioration de la réalité clinique future. Une projection vitale.
François Déjardin, ingénieur de recherche
François, c’est l’ingénieur du laboratoire. Il a 31 ans, a étudié à Nancy, d’où il est originaire, jusqu’à la licence puis a suivi un master à Toulouse. Il effectue son stage de master 2 à l’Institut Pasteur au sein d’une plate-forme de production de protéines. En se spécialisant sur des manipulations relatives à la biologie moléculaire et à la biochimie, François rejoint l’équipe de Gérard en octobre 2012.
Son projet de recherche est technologique. « Je suis en train de mettre au point une stratégie visant à modifier des cellules au niveau du génome », explique-t-il. Le but ? Transmettre ce nouveau dispositif technologique aux chercheurs qui l’utiliseront pour engager de nouveaux projets. Voilà une des recettes de la recherche : les avancées technologiques doivent permettre aux chercheurs de répondre à de nouvelles questions. François est aussi un spécialiste des techniques inhérentes au laboratoire. Le microscope à fluorescence et le FACS (Fluorescence-Activated Cell Sorting, NDLR), un trieur de cellule capable de sélectionner une cellule portant un marqueur déterminé. « Chaque cellule exprime des combinaisons de protéines différentes que l’on peut classer ensuite en populations », explique François. Autre technique : la PCR quantitative (qPCR) grâce à laquelle il peut déterminer l’expression d’un gène et permettre aux chercheurs de comprendre ce que va produire les cellules dans certains contextes (protéines pro-inflammatoires, anti-inflammatoires, etc.). Toutes ces techniques au service de l’analyse du comportement des cellules en cas d’infection ou de maladie.
François aide Emelyne dans son projet et consacre aussi du temps à ses projets de développements technologiques. Il lui arrive de nouer des collaborations avec d’autres unités de l’Institut Pasteur. Il vante le rayonnement international de l’Institut. Et la mobilité interne : l’Institut Pasteur est un tel concentré de thématiques de recherche, « un superbe vivier de compétences » comme François le qualifie, qu’un profil transverse comme le sien peut imaginer poursuivre sa carrière d’un laboratoire à un autre au sein du même site. Une transversalité que cultive François.
Sophie Dulauroy, technicienne
Sophie a intégré l’unité de Gérard Eberl en juillet 2007.
Son rôle transverse dans l’équipe en fait un maillon essentiel de la continuité. « Sophie, c’est la clé », sourit Gérard Eberl. Thésards et Post-docs ne demeurant qu’un temps donné dans l’unité, il faut des permanents pour transmettre les codes aux nouveaux arrivants. Mais son rôle ne se résume pas à ça : Sophie maîtrise les techniques de biologie moléculaire, l’extraction d’ARN, la synthèse de l’ADN, le séquençage. Les chercheurs de l’équipe, comme le post-doctorant Ziad en ce moment, font souvent appel à elle pour cette expertise qui leur fait gagner un temps considérable.
Pour Sophie, le travail n’est donc pas spécialement solitaire. Et elle n’est pas étrangère à la bonne ambiance qui lie les collaborateurs de cette unité. Elle joue souvent un rôle d’organisatrice d’événements informels. « C’est peut être lié à la nature du travail en journée, en tout cas nous aimons bien passer du temps ensemble certains soirs, pour décompresser », confie-t-elle. Et cette autre façon de se connaître crée de vrais liens d’amitié avec des gens qui sont pourtant amenés à s’en aller. « C’est un peu dur de voir partir les gens, c’est un peu l’histoire de ma vie, je vois passer les gens quelques années ici et partir ensuite », ironise Sophie. Mais le contact n’est jamais rompu pour autant. Vous avez dit continuité ?