Le laboratoire Immunologie humorale de l’Institut Pasteur (équipe Inserm/Pasteur dirigée par Hugo Mouquet) recherche des anticorps capables de neutraliser le virus SARS-Cov-2. Dans ce but, l’équipe d'Hugo Mouquet va isoler des lymphocytes B mémoires spécifiques du virus à partir du sang de patients en rémission, puis les utiliser pour permettre la production d’anticorps monoclonaux qu’elle étudiera au cas par cas. L’équipe espère ainsi rapidement proposer des anticorps monoclonaux potentiellement thérapeutiques, et contribuer au développement d’un vaccin.
Ouvrir la voie au développement d’un traitement et d’un vaccin contre le Covid-19 grâce à l’utilisation d’anticorps : tel est l’objectif du laboratoire Immunologie humorale (Inserm/Institut Pasteur, Paris, unité 1222). Cette équipe étudie depuis des années la réponse immunitaire de notre organisme aux agents infectieux tels que le VIH-1, les virus des hépatites ou les virus émergents. Elle s’intéresse en particulier au rôle et au fonctionnement des anticorps. Dans le contexte de l’épidémie actuelle, elle applique son savoir-faire au SARS-CoV-2.
"Nous essayons de comprendre pourquoi certaines personnes développent une très bonne réponse immunitaire en produisant beaucoup d’anticorps capables de neutraliser efficacement le SARS-CoV-2, et d’autres pas. Quelles sont les cibles de ces anticorps sur le virus ? Comment bloquent-ils précisément le cycle viral ? Sont-ils capables de détruire des cellules infectées ? Pour répondre à ces questions, nous étudions les interactions moléculaires des anticorps avec le virus, mais aussi leurs propriétés antivirales", explique Hugo Mouquet, responsable du laboratoire. L’objectif est de découvrir et de caractériser les anticorps les plus neutralisants, afin de pouvoir en produire et, éventuellement, de les utiliser comme médicament. Ce travail permet aussi d’identifier les sites de vulnérabilité du virus – "leur talon d’Achille" –, ce qui est très important pour le développement de vaccins.
Pour y parvenir, les chercheurs ont besoin d’anticorps monoclonaux, c’est-à-dire d’anticorps tous identiques, provenant d’un seul lymphocyte B. "Dans le sérum des personnes infectées par un virus, il existe des millions d’anticorps différents, dont plusieurs centaines dirigées contre l’agent infectieux en question. Chaque individu répond de façon unique à une infection, en produisant divers anticorps qui reconnaissent différentes composantes du virus (épitopes viraux). Mais la capacité d’un anticorps à reconnaître un virus ne signifie pas qu’il est capable de le neutraliser. Certains bloquent efficacement le virus, d’autres faiblement, et certains, pas du tout. C’est très difficile de s’y repérer dans cette soupe d’anticorps polyclonaux. Si on veut trouver les bons, il faut les obtenir individuellement à partir de lymphocytes B spécifiques, en travaillant avecun seul lymphocyte à la fois, puis les cloner pour les étudier les uns après les autres", poursuit le chercheur.
Des anticorps à fort pouvoir neutralisant
Son équipe dispose justement de prélèvements sanguins issus de patients en rémission du Covid-19. Ces échantillons sont transmis par des équipes hospitalières de l’hôpital Bichat à Paris, et de l’hôpital de Crépy-en-Valois via la cohorte CORSER de l’Institut Pasteur. Les chercheurs vont en sélectionner 10 à 20, issus de patients qui ont produit des anticorps anti-SARS-Cov-2 de très grande qualité, possédant un pouvoir neutralisant même à très faibles doses. Ils en isoleront les lymphocyte B mémoires spécifiques du virus, en "capturant" ceux qui se fixent à une protéine de surface du SARS-CoV-2, la protéine Spike.
Une fois qu’ils auront réussi à identifier les meilleurs anticorps neutralisants et les lymphocytes B qui les synthétisent, les chercheurs pourront en produire à l’identique et en grande quantité. Il s’agira alors d’anticorps monoclonaux dits "recombinants", c’est-à-dire générés par des cellules humaines en culture dans lesquelles les chercheurs auront introduit les séquences d’ADN codant pour ces anticorps, issues des lymphocytes B des patients. Les anticorps ainsi produits seront ensuite testés comme traitement potentiel. "Cela se fait très bien sur le plan industriel : une centaine d’anticorps monoclonaux sont déjà disponibles sur le marché dans d’autres indications", rappelle Hugo Mouquet.
En l’absence de vaccins, ces anticorps pourraient même avoir une action prophylactique car on sait désormais les modifier pour leur permettre de circuler pendant plusieurs mois dans le sang. "Nos recherches contribueront également à apporter des connaissances précieuses pour le développement de vaccins, capables de stimuler efficacement l’évolution du type d’anticorps neutralisants que nous aurons mis en évidence", conclut-il.
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Notes / Définitions
Réponse immunitaire : Mécanisme de défense de l’organisme.
Anticorps : Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
Lymphocyte B : Cellule du système immunitaire en charge de la fabrication des anticorps.
Lymphocytes B mémoires : Lorsque les lymphocytes B sont activés par un antigène, certains se différencient en plasmocytes, qui secrètent des anticorps pour défendre l'organisme, et d’autres en lymphocytes B mémoires. En cas de nouvelle rencontre avec le même antigène, les cellules mémoires vont permettre une réponse immunitaire plus rapide, plus intense et plus spécifique, même des années après une première infection ou une vaccination.
Sérum : Le sérum correspond le liquide sanguin débarrassé de ses cellules et des protéines de la coagulation. Principalement constitué d'eau, il contient principalement des protéines (dont des anticorps) et des ions.
Le consortium REACTing (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases), coordonné par l’Inserm, promeut la recherche contre les maladies infectieuses émergente. Mi-mars, ce consortium a retenu 20 initiatives scientifiques visant à améliorer les connaissances et la lutte contre le Covid-19. Le projet décrit dans cet article en fait partie.
Pour en savoir plus sur les projets retenus (en anglais)
